Atalydd STAMP Novartis Asciminib Cam III Effeithlonrwydd Curiadau Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Yn ddiweddar, cyhoeddodd Novartis ganlyniadau manwl astudiaeth Cam III ASCEMBL o’r asciminib cyffuriau gwrthganser wedi’i dargedu (ABL001) yn 62ain Cyfarfod Blynyddol Cymdeithas Haematoleg America (ASH). Cynhaliwyd yr astudiaeth mewn cleifion lewcemia myelogenaidd cronig cromosom-positif Philadelphia (Ph + CML-CP) sy'n gwrthsefyll neu'n anoddefgar io leiaf ddau atalydd tyrosine kinase (TKI). Dangosodd y data fod yr astudiaeth wedi cyrraedd y pwynt olaf sylfaenol: ar 24ain wythnos y driniaeth, o'i chymharu â grŵp triniaeth Bosulif (bosutinib), roedd y gyfradd ymateb foleciwlaidd fawr (MMR) yn y grŵp triniaeth asciminib bron wedi dyblu (25.5% o'i gymharu â 13.2% ; y ddwy fraich p=0.029). Yn seiliedig ar y data ymchwil, mae Novartis yn bwriadu cyflwyno cais cyffuriau newydd ar gyfer asciminib yn yr Unol Daleithiau a'r Undeb Ewropeaidd yn hanner cyntaf 2021.

Er bod cynnydd sylweddol wedi'i wneud o ran trin CML, mae llawer o gleifion sy'n derbyn dwy driniaeth TKI neu fwy yn profi anoddefgarwch. Er enghraifft, mewn dadansoddiad ymchwil o gleifion a fethodd ddwy driniaeth TKI, darganfuwyd bod hyd at 55% o gleifion yn anoddefgar i'r driniaeth. Yn ogystal, mae'r gyfradd gwrthsefyll cyffuriau yn dal i fod yn uchel mewn cleifion sy'n cael eu trin yn ddiweddarach; yn y driniaeth ail linell, ni all o leiaf 60% o gleifion gyflawni MMR, ac nid yw cymaint â 56% o gleifion yn cyflawni ymateb cytogenetig cyflawn (CCyR) cyn pen 2 flynedd ar ôl dilyniant. Gan nad oes llawer o opsiynau triniaeth ar ôl, ac ar hyn o bryd nid oes safon triniaeth trydydd llinell wedi'i sefydlu yn unol â'r canllawiau triniaeth, mae cleifion sy'n gwrthsefyll neu'n anoddefgar i ddau neu fwy o TKIs mewn perygl mawr o symud ymlaen.

Mae Asciminib yn atalydd STAMP, sydd eisoes wedi cael Statws Trac Cyflym (FTD) gan FDA yr UD. Mae'r cyffur yn gyffur sy'n targedu'n benodol y boced myristoyl (STAMP) o brotein BCR-ABL1, sy'n cloi BCR-ABL1 i gydffurfiad anactif. Mae cyffuriau cystadleuol sydd ar y farchnad ar hyn o bryd yn cael eu cyfuno â safle rhwymo ATP y protein BCR-ABL1. Mae Asciminib yn gweithredu trwy weithredu ar ran arall o'r kinase, poced myristoyl ABL.

Fel atalydd STAMP, gall asciminib oresgyn treigladau yn safle rhwymo ATP BCR-ABL1, a allai helpu i ddatrys gwrthiant TKI wrth drin CML yn ddiweddarach a gallai ddatrys gweithgaredd y tu allan i'r targed, a thrwy hynny wella prognosis cleifion. Ar hyn o bryd, mae Novartis yn cynnal nifer o dreialon clinigol i werthuso asciminib ar gyfer cleifion CML sydd wedi derbyn therapïau lluosog, yn ogystal â TKIs eraill ar gyfer trin cleifion CML sydd newydd gael eu diagnosio.

Dywedodd Dr. Michael J. Mauro, Cyfarwyddwr y Rhaglen Tiwmor Myeloproliferative yng Nghanolfan Ganser Memorial Sloan-Kettering ac athro yn Ysgol Feddygaeth Weill Cornell:" Mae'r data cymharol pwysig hyn yn drawiadol, ac maent yn cryfhau asciminib' s gallu i oresgyn afiechydon cronig. Efallai y bydd CML yn chwarae rhan allweddol yn yr heriau triniaeth a wynebir wrth drin CML yn hwyr. Er bod ymddangosiad ac ehangu therapi TKI wedi dod â chynnydd aruthrol i gleifion CML yn ystod yr ychydig ddegawdau diwethaf, mae llawer o'n cleifion â thriniaeth uwch yn dal i wynebu ymatebion Diffyg, dilyniant afiechyd, a sgîl-effeithiau annioddefol. Quot GG;

Dywedodd John Tsai, Pennaeth Datblygu Cyffuriau Byd-eang a Phrif Swyddog Meddygol Novartis Pharmaceuticals: “Am nifer o flynyddoedd, mae Novartis wedi bod ar flaen y gad yn ymchwil CML ac wedi newid prognosis cleifion yn sylweddol. Rydym yn falch iawn o allu ymateb i'r rhai nad ydyn nhw'n ymateb yn ddigonol i'r TKIs sydd ar gael ar hyn o bryd. Neu mae cleifion anoddefgar wedi datblygu cyffur a allai drawsnewid: math newydd o atalydd STAMP. Mae yna anghenion meddygol sylweddol heb eu diwallu mewn anian ôl-CML. Yn seiliedig ar y canlyniadau hyn, credwn fod gan asciminib y potensial i ddod yn glaf Opsiwn newydd pwysig. Rydym yn edrych ymlaen at rannu data â rheolyddion a chyflwyno data yn fyd-eang. Quot GG;

Strwythur cemegol Asciminib (ffynhonnell llun: medchemexpress.cn)

Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae triniaeth CML wedi gwneud cynnydd. Wrth drin cleifion Ph + CML, gall clinigwyr ddewis ymhlith ychydig o TKIs, gan gynnwys Gleevec (imatinib) Novartis a Tasigna (nilotinib). Mae'r rhan fwyaf o gleifion sy'n derbyn therapi cyffuriau yn dal yn fyw ar ôl 10 mlynedd, ond maent yn dal i fod mewn perygl o ddatblygu afiechyd.

Er y gall cleifion sy'n gallu gwrthsefyll y driniaeth gychwynnol newid i TKI arall (hy, therapi TKI dilyniannol), mae llawer o therapïau cymeradwy yn targedu'r un safle rhwymo ATP ar y kinase ABL1. Mae'r tebygrwydd rhwng y therapïau hyn yn golygu y gall treigladau mewn un rhanbarth o'r kinase wneud llawer o gyffuriau yn aneffeithiol. Hynny yw, gall triniaeth TKI ddilyniannol fod yn gysylltiedig â mwy o wrthwynebiad ac anoddefiad cyffuriau.

Yn astudiaeth ASCEMBL, neilltuwyd 233 o gleifion ar hap i dderbyn asciminib (40 mg ddwywaith y dydd, n=157) neu Bosulif (500 mg unwaith y dydd, n=76). Dangosodd y data, yn ystod 24ain wythnos y driniaeth, fod gan y grŵp asciminib gyfradd ymateb cytogenetig gyflawn uwch na grŵp Bosulif (CCyR: 40.8% o'i gymharu â 24.2%), a chyfradd ymateb moleciwlaidd dwfn uwch (DMR): 10.8% yn y grŵp asciminib Cyflawnodd 8.9% o gleifion MR4 a MR4.5, o'i gymharu â 5.3% ac 1.3% yn y grŵp Bosulif.

Nifer yr achosion o ddigwyddiadau niweidiol gradd 3 (AE) yn y grŵp asciminib a grŵp Bosulif oedd 50.6% a 60.5%, yn y drefn honno. Yn y grŵp asciminib, cyfran y cleifion a roddodd y gorau i driniaeth oherwydd digwyddiadau niweidiol oedd 5.8%, o'i gymharu â 21.1% yn y grŵp Bosulif. Yn yr un modd, roedd amlder digwyddiadau niweidiol yr oedd angen ymyrraeth dos a / neu addasiad dos yn y grŵp asciminib yn is na Bosulif (37.8% o'i gymharu â 60.5%). Ar adeg torri'r data, roedd cyfran uwch o gleifion yn y grŵp asciminib o gymharu â grŵp Bosulif yn dal i dderbyn triniaeth (61.8% o'i gymharu â 30.3%).

Y digwyddiadau niweidiol mwyaf cyffredin o radd ≥3 (mynychder> 10%) yn y grŵp asciminib oedd thrombocytopenia (17.3%) a niwtropenia (14.7%), tra bod y grŵp Bosulif wedi'i ddyrchafu alanine aminotransferase (ALT) (14.5%), niwtropenia (11.8%) a dolur rhydd (10.5%). Bu farw dau glaf (1.3%) yn y grŵp asciminib (strôc isgemig ac emboledd prifwythiennol); yn y grŵp Bosulif, bu farw un (1.3%) claf (mewn sioc septig). Y digwyddiadau niweidiol mwyaf cyffredin (pob gradd; ≥20%): thrombocytopenia (28.8%) a niwtropenia (21.8%) yn y grŵp asciminib, dolur rhydd (71.1%) a chyfog (46.1%) yn y grŵp Bosulif, ALT Dyrchafedig (27.6 %), chwydu (26.3%), brech ar y croen (23.7%), aminotransferase aspartate uchel (21.1%), niwtropenia (21.1%) a thrombocytopenia (18.4%).