2DR Triniaeth Llinell Gyntaf Merck o HIV Cam 2b Mae ganddi Effaith Glinigol sy'n Debyg i'r Delstrigo Cyffuriau Cywasgu

Ar 8 Hydref, Cyhoeddodd Merck y gwerthusiad o ataliwr trawsleoli trawsleoli trawsysgrifio ar y geg newydd (NRTTI) islatravir a data dwy-gyffur Pifeltro (doravirine) (2DR) yng Nghynhadledd Ryngwladol 2020 ar Therapi Cyffuriau HIV (HIV Glasgow 2020) data 96 wythnos o dreial Cam 2b (NCT03272347) ar gyfer triniaeth-naïf (h.y. heb eu trin yn flaenorol) Oedolion HIV-1 wedi'u heintio.

Dangosodd y canlyniadau fod yr 2DR hwn yn debyg i'r cyffur triawd Delstrigo (doravirine/3TC/TDF) wrth gynnal cyfran y cleifion â llethu feirolegol (HIV-1 RNA<50 copies/ml),="" and="" was="" consistent="" with="" the="" 48-week="" results.="" the="" additional="" 96-week="" data="" showed="" that="" in="" the="" 2dr="" treatment="" group="" and="" the="" delstrigo="" treatment="" group,="" the="" proportion="" of="" patients="" who="" met="" the="" protocol="" definition="" of="" virological="" failure="" (pdvf)="" was="" very="" low,="" and="" none="" of="" the="" two="" treatment="" groups="" met="" the="" criteria="" for="" drug="" resistance="">

Yn ogystal, cyhoeddodd Merck hefyd ganlyniadau astudiaeth cam 1/1b o MK-8507, ataliwr trawsysgrifio gwrth-niwcleosio'r geg wythnosol (NNRTI) yn y cam datblygu. Mae'r data'n dangos bod effeithiolrwydd gwrthfeirysol a ffarmacolegol MK-8507 yn cefnogi gwerthusiad pellach o'r cyffur fel therapi llafar unwaith yr wythnos fel rhan o gyfuniad gwrth-ôl-retrofeirysol (ARV) ar gyfer Trin haint HIV-1.

Mae Pifeltro (doravirine, 100mg) yn fath newydd o NNRTI unwaith y dydd, sy'n addas ar gyfer ei gyfuniad â chyffuriau ARV eraill ar gyfer trin oedolion HIV-1 sydd wedi'u heintio â HIV-1, yn benodol: (1) Ar gyfer cleifion heb hanes triniaeth ARV blaenorol; (2) I gleifion sydd wedi derbyn rhaglen ARV sefydlog i gyflawni llethu feirolegol (HIV-1 RNA<50 copies/ml),="" have="" no="" history="" of="" treatment="" failure,="" and="" have="" no="" known="" substitution="" mutations="" related="" to="" doravirine="" resistance,="" replace="" their="" current="" arv="">

Mae Delstrigo yn gyffur cyfansawdd tri-mewn-un sy'n cynnwys dos sefydlog o'r doravirine NNRTI newydd (DOR, 100mg), lamivudine (3TC, 300mg) a ffwmarate disoproxil tenofovir (TDF, 300mg) . Mae'r cyffur yn dabled unwaith y dydd, a ddefnyddir fel cynllun triniaeth cyflawn ar gyfer trin oedolion sydd wedi'u heintio â HIV-1, yn benodol: (1) ar gyfer cleifion heb hanes o driniaeth ARV; (2) i Gleifion sydd wedi derbyn protocol ARV sefydlog i gyflawni llethu feirolegol (HIV-1 RNA<50 copies/ml),="" have="" no="" history="" of="" treatment="" failure,="" and="" have="" no="" known="" substitution="" mutations="" related="" to="" the="" resistance="" of="" each="" component="" of="" delstrigo="" (doravirine,="" 3tc,="" tdf),="" replace="" its="" current="" arv="" program.="" the="" delstrigo="" drug="" label="" contains="" a="" black="" box="" warning="" that="" indicates="" the="" risk="" of="" acute="" exacerbation="" of="" hepatitis="" b="" virus="" (hbv)="" infection="" after="">

Data effeithlonrwydd a diogelwch

Yn y treial clinigol rhyngwladol, aml-ganolwr hwn, neilltuwyd oedolion newydd â haint HIV-1 ar hap (1:1:1:1:1) i 4 grŵp triniaeth lafar unwaith bob dydd: islatravir 0.25 mg (n=29) , 0.75 mg (n=30), 2.25 mg (n=31) ynghyd â doravirine (100 mg) a 3TC (300 mg), Delstrigo (n=31). Ar ôl o leiaf 24 wythnos o driniaeth, cleifion yn y 3 grŵp triniaeth islatravir a gyflawnodd atal feirysol (HIV-1 RNA<50 copies/ml)="" and="" did="" not="" meet="" the="" pdvf="" criteria="" were="" switched="" to="" 2dr="" treatment="" (including="" the="" same="" dose="" of="" islatravir="" and="" doravirine="" [100mg]="" ],="" excluding="">

Yn ystod wythnos 96, cynhaliodd y gatrawd islatravir+doravirine atal feirysol a gynhelir (HIV-1 RNA<50 copies/ml)="" at="" all="" dose="" levels.="" specifically,="" at="" the="" 96th="" week="" of="" treatment,="" 86.2%="" (25/29),="" 90.0%="" (27/30),="" 67.7%="" (21/31)="" of="" the="" patients="" in="" the="" islatravir="" 0.25mg,="" 0.75mg,="" and="" 2.25mg="" dose="" groups,="" respectively="" to="" maintain="" virological="" suppression,="" the="" rate="" was="" 80.6%="" (25/31)="" in="" the="" delstrigo="" treatment="" group.="" in="" the="" islatravir="" 2.25mg="" dose="" group,="" the="" numerically="" reduced="" virological="" inhibition="" rate="" was="" mainly="" due="" to="" the="" higher="" withdrawal="" rate="" during="" the="" 48-week="" treatment="" period="" before="" the="">

Yn ystod wythnos 96, o'i gymharu â grŵp triniaeth Delstrigo (22.6%), cyfran y cleifion (7.8%) gyda digwyddiadau andwyol sy'n gysylltiedig â chyffuriau (AE) ym mhob grŵp dos o islatravir yn is (7.8%). Rhwng wythnos 48 ac wythnos 96, ni nodwyd unrhyw ddigwyddiadau andwyol difrifol eraill yn ymwneud â chyffuriau mewn unrhyw grŵp. Yn seiliedig ar y canlyniadau hyn, defnyddir y dos 0.75mg o islatravir ar gyfer datblygiad clinigol pellach.

Canlyniadau dadansoddi PDVF

Dangosodd y dadansoddiad 96 wythnos fod nifer yr achosion o PDVF yn isel iawn, a bod lefel RNA HIV-1 yr holl gleifion a roddodd y gorau i driniaeth oherwydd PDVF yn<80 copies/ml,="" which="" was="" lower="" than="" the="" clinically="" significant="" level="" of="" 200="" copies/ml.="" no="" patient="" met="" the="" drug="" resistance="" test="" criteria="" (hiv-1="" rna="">400 copi/ml). Diffinnir PDVF fel: feirysol wedi'i ail-rwymo â lefel RNA HIV-1 wedi'i chadarnhau ≥50 o gopïau/ml ar ôl llethu feirolegol, neu ddim ymateb i driniaeth a chadarnhawyd HIV-1 RNA ≥50 o gopïau/ml.

Yn ystod wythnos 96, cyfarfu cyfanswm o 7 claf â'r diffiniad o PDVF a therfynwyd y treial. Fel y soniwyd yn gynharach, yn y 48fed wythnos, cadarnhaodd 6 claf PDVF, a chyfradd mynychder islatravir pob cyfuniad o driniaeth oedd 5. 6% (5/90; 4 achos wedi'u hailffinio, ni wnaeth 1 achos ymateb), ac roedd grŵp Delstrigo yn 3.2% (1/ 31; 1 wedi'i ail-rwymo). Yn y grŵp dos islatravir 2.25 mg, dim ond 1 claf a ddaeth i ben oherwydd PDVF (wedi'i ail-rwymo). Nid oedd cleifion mewn unrhyw grŵp triniaeth yn bodloni safonau'r profion ymwrthedd i gyffuriau, oherwydd roedd gan bob claf a oedd yn bodloni'r diffiniad o PDVF lefel RNA HIV-1 o<80 copies/ml.="" during="" the="" 42-day="" follow-up="" period,="" 3="" of="" the="" 7="" patients="" who="" were="" discontinued="" due="" to="" pdvf="" still="" showed="" low-level="" viremia="" after="" switching="" to="" the="" new="">

Canlyniadau dadansoddi diogelwch yr arennau

Nid oedd y dadansoddiad archwiliadol 96 wythnos yn dangos unrhyw broblemau diogelwch ar yr arennau. Mesurwyd creaduriaid serum ym mhob ymweliad astudio (gan gynnwys diwrnod 1, wythnos 48, ac wythnos 96). Cyfrifir y gyfradd ffiltro sgleiniog amcangyfrifedig (eGFR) gan ddefnyddio'r fformiwla deiet wedi'i haddasu ar gyfer clefyd yr arennau (MDRD).

Yn y 48fed a'r 96ain wythnos, roedd y newidiadau canolrifol mewn creaduriaid serum ac eGFR o'r holl grwpiau triniaeth yn fach. Cafodd dau glaf yn y grŵp islatravir 0.25 mg gynnydd creaduriaid serum o ≥0.5 mg/dL o'r lefel sylfaenol, a ddatryswyd yn ystod ymweliad nesaf yr astudiaeth: roedd 1 claf yn yr 16eg wythnos (1.7 mg/dL), a'r claf arall Yn y 60fed wythnos (1.7 mg/dL) a'r 84fed wythnos (1.9 mg/dL). Ni chynyddodd creaduriaid serum unrhyw glaf ≥1.0 mg/dL na dyblu. Cafodd 12% (11/90) yn y grŵp triniaeth islatravir ac 16% (5/31) yng ngrŵp Delstrigo ostyngiad o fwy na 30% yn eGFR o gymharu â llinell sylfaen, ac yn y rhan fwyaf o achosion roedd yn dros dro.

Roedd gan 4% (4/90) o'r cleifion yng ngrŵp triniaeth Islatravir eGFR<60ml in/1.73m2,="" of="" which="" 3="" patients="" were="" transient=""><60ml in/1.73m2="" in="" the="" fourth="" case="" lasted="" from="" baseline="" to="" 96th="" week).="" renal="" biomarkers,="" including="" urine="" albumin,="" albumin/creatinine="" ratio,="" β-2="" microglobulin/creatinine="" ratio,="" or="" retinol="" binding="" protein/creatinine="" ratio,="" have="" no="" clinically="" significant="" changes.="" the="" dose-response="" relationship="" of="" islatravir="" combined="" with="" doravirine="" on="" the="" kidney="" was="" not="" observed,="" and="" no="" patients="" stopped="" treatment="" due="" to="" adverse="" renal="">