J. Med. Chem: Ymchwil a Datblygu Strategaethau Newydd I Ymladd Heintiau Bacteriol sy'n Gwrthsefyll Cyffuriau

Mae heintiau bacteriol sy'n gwrthsefyll cyffuriau wedi dod yn argyfwng byd-eang sy'n bygwth iechyd pobl. Ymhlith y 6 pathogen ESKEPA sy'n gwrthsefyll cyffuriau (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, ac Acinetobacter baumannii) sydd eu hangen ar frys i ddatblygu cyffuriau newydd a ryddhawyd gan WHO, pedwar Mae'r rhywogaeth yn facteria gram-negyddol, sydd gall achosi afiechydon heintus angheuol. Mae polymyxin yn lipopeptid cylchol o Bacillus. Fe'i gelwir yn glinigol fel y dyfynbris &; llinell amddiffyn olaf" yn erbyn heintiau bacteriol gram-negyddol sy'n gwrthsefyll cyffuriau. Fodd bynnag, mae sgîl-effeithiau nephrotocsig polymyxin yn ei gyfyngu Ar gyfer ei gymhwysiad clinigol, mae datblygiad cyffuriau bacteria gwrth-gram-negyddol newydd effeithlonrwydd uchel a gwenwyndra isel ar fin digwydd.

Cydweithiodd a chyhoeddodd grŵp ymchwil Huang Wei Sefydliad Materia Medica Shanghai, Academi Gwyddorau Tsieineaidd a grŵp ymchwil Lan Lefu ddyfynbris &; Cyfanswm a Semisynthesau Analogau Polymyxin gydag Addasiadau 2-Thr neu 10-Thr i Decipher y Strwythur–" ar J. Med. Chem. Perthynas Gweithgaredd a Gwella'r Gweithgaredd Gwrthfacterol" erthygl, yng ngoleuni perthynas strwythur-gweithgaredd aneglur polymyxin yn 2-Thr a 10-Thr, mae'r dull o synthesis llwyr a lled-synthesis yn datgelu'r berthynas rhwng y ddau safle hyn. Mae'r berthynas strwythur-gweithgaredd ymhellach yn darparu syniadau a strategaethau newydd ar gyfer datblygu polymyxin.

Defnyddiodd y tîm ymchwil ddau synthesis cyfanswm cyfnod solet a dull lled-synthesis cyfnod hylif dethol, a addaswyd yn y drefn honno ar gyfer polymyxin 2-Thr neu 10-Thr, a syntheseiddio cyfres o ddeilliadau polymyxin. Yng nghanlyniadau profion gweithgaredd bacteria gwrth-gyffuriau, dangosodd y gyfres o ddeilliadau wedi'u haddasu'n llawn synthetig y gall amnewid 2- / 10-Thr ag asidau amino â chadwyni ochr hydroffobig gynnal gweithgaredd gwrth-Pseudomonas aeruginosa da; Mae'r gyfres o ddeilliadau a addaswyd yn synthetig yn dangos bod gan yr esteriad asetyl amino ar 2- / 10-Thr weithgaredd gwrthfacterol rhagorol. Yn eu plith, mae cyfansawdd 76 2-8 gwaith yn fwy egnïol yn erbyn gwahanol fathau, ac mae hefyd yn wenwynig i gelloedd HK-2. Is (Ffigur 1). Mae'r data hyn yn gosod y sylfaen ar gyfer datblygu ymchwil a datblygu gwrthfiotigau ymhellach yn seiliedig ar addasu polymyxin