Eprenetapopt+azacitidine Yn Well Than Azacitidine Yn y Driniaeth o Syndrom Myelodysplastig TP53 Mutant Myelodysplastic (MDS)!

Mae Aprea Therapiwics yn gwmni biofferyllol sydd â'i bencadlys yn Boston, UDA, sy'n canolbwyntio ar ddatblygu a sicrhau bod therapïau canser arloesol yn cael eu datblygu a'u trefnu a all adweithio'r protein llethr tiwmor p53. Yn ddiweddar, cyhoeddodd y cwmni brif ganlyniadau treial clinigol cam 3, sy'n gwerthuso eprenetapopt (APR-246) ynghyd ag azacitidine (AZA) ac AZA monotherapi wrth drin syndrom myelodysplastig mwtant TP53 (MDS). Effeithiolrwydd a diogelwch.

eprenetapopt (APR-246, a elwir hefyd yn PRIMA-1MET) yn moleciwl bach y dangoswyd ei fod yn adfer mwtant a phrotein p53 anweithredol i gydymffurfiad a swyddogaeth y math gwyllt p53, ei adweithio, a'i ysgogi, a chelloedd canser dynol o farwolaeth celloedd wedi'i rhaglennu.

Dangosodd y canlyniadau a gyhoeddwyd y tro hwn nad oedd y treial yn cyrraedd prif bwynt terfyn y gyfradd ymateb gyflawn (CR): yn y toriadau data, o'i gymharu â'r grŵp AZA, roedd CR y grŵp eprenetapopt+AZA yn uwch, ond ni chyrhaeddodd arwyddocâd ystadegol. Ymhlith y 154 o boblogaeth bwriad i drin (ITT), CR y grŵp eprenetapopt+AZA oedd 33.3% (95%CI: 23. 1%-44.9%), a'r grŵp AZA oedd 22.4% (95%CI: 13.6%-33.4%) ( t=0.13).

Adeg y toriadau data, er bod y dadansoddiad o rai pwyntiau terfyn eilaidd (cyfradd ymateb gwrthrychol [ORR] a hyd yr ymateb [DOR]) yn ymddangos yn fuddiol i'r grŵp eprenetapopt+AZA, nid oedd unrhyw wahaniaeth ystadegol arwyddocaol. Goroesiad cyffredinol y ddau grŵp (OS) Mae'r canolrif yn debyg. Bydd cleifion eraill na chyrhaeddodd CR yn yr astudiaeth yn dal i gael triniaeth, a bydd y data'n cael eu dadansoddi ar adeg a ddynodwyd ymlaen llaw yn y dyfodol a nodir yn y cynllun dadansoddi ystadegol. Roedd y cyfuniad o eprenetapopt ac AZA yn cael ei oddef yn dda, ac roedd proffil y digwyddiad anffafriol yn debyg i dreial clinigol cam 2 blaenorol. Wrth i amser dilynol y claf gynyddu, bydd dadansoddiad dilynol o ddata prawf (gan gynnwys pwyntiau terfyn eilaidd) yn cael ei wneud. Mae'r cwmni'n bwriadu cyhoeddi'r data hyn mewn cynadleddau gwyddonol yn y dyfodol.

Dywedodd Dr. Eyal Attar, Prif Swyddog Meddygol Aprea: "Er ein bod yn siomedig nad oedd canlyniadau'r llinell uchaf yn cyrraedd arwyddocâd ystadegol, rydym yn dal i gredu y gall eprenetapopt ddarparu manteision clinigol i gleifion â malaen mwtant TP53. Wrth i'r data barhau i aeddfedu, byddwn yn Parhau i ddadansoddi'r data ac olrhain cleifion sy'n dal i gael triniaeth ymchwil. Mae ein treialon clinigol eraill yn parhau i wneud cynnydd, ac rydym yn parhau i fod yn ymrwymedig i weithredu ein cynllun datblygu clinigol."

Strwythur moleciwlaidd APR-426 (ffynhonnell y llun: selleck.cn)

Mae MDS yn diwmor malaen o gelloedd bonyn hematopoietig. Ni all marrow'r asgwrn gynhyrchu nifer digonol o gelloedd gwaed iach. Bydd tua 30-40% o gleifion ag MDS yn symud ymlaen i lewkemia myeloid acíwt (AML), a chredir bod mwtanau mewn protein llethr tiwmor p53 yn arwain yn uniongyrchol at gynnydd mewn clefydau a rhagolygon gwael cyffredinol.

Mae Eprenetapopt ynghyd ag azacitidine wedi dangos effeithiolrwydd cryf wrth drin cleifion MDS ac AML TP53. Dangosodd data astudiaeth Cam 2 a gyhoeddwyd yng nghynhadledd 25ain Cymdeithas Hematoleg Ewrop (EHA) a gynhaliwyd ym mis Mehefin 2020: mewn cleifion MDS, y gyfradd ymateb gyffredinol (ORR) yw 75% a'r gyfradd ymateb gyflawn (CR) yw 57%; Mewn cleifion AML, roedd ORR yn 78% ac roedd CR yn 33%. Y goroesiad cyffredinol canolrifol (OS) oedd 12.1 mis, a chanolrif yr Arolwg Ordnans ar gyfer cleifion a gafodd o leiaf 3 chylch triniaeth oedd 13.7 mis.

Y genyn llethr tiwmor p53 yw'r genyn mwtant mwyaf cyffredin mewn tiwmorau dynol, sy'n cyfrif am tua 50% o diwtorau dynol. Mae'r mwtanau hyn fel arfer yn gysylltiedig ag ymwrthedd i gyffuriau gwrth-ganser a goroesiad cyffredinol gwael, ac maent yn cynrychioli angen meddygol mawr nas diwallwyd mewn triniaeth canser.

moleciwl bach yw eprenetapopt (APR-246, a elwir hefyd yn PRIMA-1MET) sy'n gallu adfer gweithgaredd mwtant p53 a ysgogi apoptosis. eprenetapopt yn prodrug y gellir ei droi'n gwinuclidinone methylene (MQ), sy'n dderbynnydd Michael sy'n rhwymo i fwtant p53 drwy seiclo ac yn adfer p53 o gydymffurfiad a swyddogaeth o fath gwyllt. dangoswyd bod eprenetapopt yn adweithio'r mwtant a phrotein p53 anweithredol, gan ysgogi marwolaeth wedi'i rhaglenni celloedd canser dynol.

gwelwyd eprenetapopt mewn amrywiaeth o ganserau solet a chanserau gwaed mewn gweithgarwch gwrth-diwtora rhagflaenol, gan gynnwys syndrom myelodysplastig (MDS), lewkemia myeloid acíwt (AML) a chanser yr ofari. Yn ogystal, gwelwyd bod eprenetapopt yn cael effaith synergaidd gref gyda chyffuriau gwrth-ganser traddodiadol (fel cemotherapi) yn ogystal â chyffuriau gwrth-ganser mwy newydd sy'n seiliedig ar fecanwaith a swildod ticio imiwno-oncoleg. Yn ogystal â threialon cyn-glinigol, mae prosiect clinigol cam 1/2 wedi'i gwblhau, gan gadarnhau bod gan eprenetapopt ymateb clinigol diogelwch da, biolegol a chadarnhawyd mewn malaen hematolegol a thiwbiau solet gyda mwtaniad genynnau TP53. Mae treial clinigol cam allweddol 3 eprenetapopt ynghyd ag AZA ar gyfer triniaeth llinell gyntaf MDS mwtant TP53 wedi'i gwblhau, ac mae treialon clinigol eraill ar gyfer trin malaen cywarch a thiwbiau solet yn parhau.

Yn y gorffennol, mae FDA'r Unol Daleithiau wedi rhoi dynodiad cyffuriau arloesol eprenetapopt (BTD), dynodiad cyffuriau amddifad (ODD), a dynodiad llwybr carlam (FTD) ar gyfer trin MDS. Yn ogystal, rhoddodd FDA ddynodiad llwybr carlam eprenetapopt (FTD) hefyd ar gyfer trin AML; rhoddodd yr Asiantaeth Feddyginiaethau Ewropeaidd (LCA) hefyd y dynodiad cyffuriau amddifad ar gyfer trin MDS, AML a chanser yr ofari.

Yn ogystal ag eprenetapopt, mae gan Aprea gyffur hefyd, APR-548, sy'n genhedlaeth newydd o adweithio moleciwl bach p53, sy'n arddangos bioargaeledd geneuol uchel mewn llinellau celloedd canser mwtant TP53 ac mae wedi gwella effeithiolrwydd o'i gymharu â eprenetapopt Mae'n effeithiol ac yn dangos atal twf tiwmor yn vivo ar ôl gweinyddu'r geg i llygod tiwmor. Disgwylir i dreial clinigol Cam 1 APR-548 ddechrau yn ystod chwarter cyntaf 2021.