Y MC4R Agonist Imcivree Cyntaf a Powerful (setmelanotide): Colli Pwysau ≥10% Ar ôl Triniaeth am Flwyddyn!

Mae Fferyllfeydd Rhythm yn gwmni biofferyllol sy'n arbenigo mewn datblygu a masnachu clefydau genetig gordewdra prin. Yn ddiweddar, cyhoeddodd y cwmni ganlyniadau llinell uchaf cadarnhaol treial clinigol Cyfnod 3 allweddol. Mae'r treial yn gwerthuso'r derbynnydd melanocortin-4 (MC4R) sy'n tagu Imcivree (setmelanotide) ar gyfer trin helfa anniogel a gordewdra difrifol mewn cleifion â syndrom Bardet-Biedl (BBS) a syndrom Alström. Dangosodd y canlyniadau fod yr astudiaeth wedi cyrraedd y prif bwynt terfyn a'r holl bwyntiau terfyn eilaidd allweddol: gostyngiad ystadegol arwyddocaol a chlinigol arwyddocaol mewn pwysau cleifion a sgôr bwyd. Cleifion BBS oedd yr holl ymatebwyr pwynt terfyn sylfaenol. Roedd 3 chlaf amhrisiadwy gyda syndrom Alstrom, ond ni chyfarfu'r un ohonynt â'r prif bwynt terfyn.

Mae Imcivree yn derbynnydd melanocortin 4 (MC4), sy'n gyffur manwl o'r radd flaenaf sydd wedi'i gynllunio i ddatrys gordewdra a achosir gan ddiffygion genetig yn achos gwraidd llwybr y derbynnydd MC4 yn uniongyrchol.

Yng ngham allweddol y treial cam 3 hwn, cofrestrwyd cyfanswm o 32 o gleifion â BBS a 6 chlaf â syndrom Alstrom. Dadansoddiad rhagarweiniol o 31 o gleifion amhrisiadwy (28 o gleifion â BBS a 3 chlaf â syndrom Alstrom) ≥12 oed. Roedd pum claf (3 claf BBS a 2 glaf syndrom Alstrom) yn iau na 12 mlwydd oed ar adeg cofrestru.

Dangosodd dadansoddiad o'r prif bwynt terfyn fod 11 o'r 31 o gleifion (34.5%) cyrraedd y prif bwynt terfyn o golli pwysau o ≥10% o'r lefel sylfaenol ar ôl tua 52 wythnos o driniaeth (t=0.0024); 10% oedd 11 o'r 28 o gleifion a oedd wedi colli Pwysau BBS; Collodd 0 allan o 3 chlaf â syndrom Alstrom bwysau o 10%.

Dangosodd y dadansoddiad o bwyntiau terfyn eilaidd allweddol fod pwysau'r corff wedi gostwng 6.2% ar gyfartaledd o'r llinell sylfaen (p<0.0001); compared="" with="" baseline,="" the="" average="" reduction="" of="" most="" hunger="" ratings="" was="" -30.8%=""><0.0001); 60.2%="" of="" patients="" were="" receiving="" approximately="" 52="" after="" weeks="" of="" treatment,="" most="" hunger="" scores="" were="" at="" least="" 25%="" lower="" than="" baseline="" levels=""><>

Yn gyson â phrofiad clinigol blaenorol, goddefwyd setmelanotide yn dda ar y cyfan: Roedd adweithiau anffafriol (TEAE) yn ystod y driniaeth yn cynnwys adweithiau safle chwistrellu ysgafn a nausea, a chwydu achlysurol; ni ddigwyddodd unrhyw ddigwyddiadau andwyol difrifol; Stopiodd 8 claf yr astudiaeth yn ystod y treial Ar gyfer triniaeth feddygol, roedd 5 claf o ganlyniad i ddigwyddiadau andwyol (roedd 1 yn cymryd plasebo ar y pryd), ac roedd 3 chlaf oherwydd rhesymau eraill (roedd 1 yn cymryd plasebo ar y pryd).

Cynlluniau Rhythm i gwblhau'r gwaith o gyflwyno dogfennau cais rheoleiddiol ar gyfer triniaeth setmelanotide BBS i FDA'r Unol Daleithiau ac LCA yr UE yn ail hanner 2021. Mae'r cwmni'n bwriadu pennu llwybr datblygu setmelanotide ym syndrom Alstrom ar ôl cwblhau dadansoddiad cynhwysfawr o ddata terfynol y treial.

Mae cynhwysion fferyllol gweithredol Imcivree yn setmelanotide, sy'n selog arloesol, oligopeptid MC4R a ddatblygwyd ar gyfer trin clefydau genetig gordewdra prin. Mae MC4R yn rhan o'r llwybr biolegol allweddol y mae'r corff yn rheoleiddio gwariant ac archwaeth ynni yn annibynnol. Gall mwtanau genetig amharu ar swyddogaeth y llwybr MC4R, a all arwain at chwilod eithafol (hyperappetite) a gordewdra difrifol cynnar. Ar hyn o bryd, mae setmelanotide yn cael ei ddatblygu fel therapi wedi'i dargedu i adfer swyddogaeth y llwybr MC4R sydd wedi'i ddifrodi, ailsefydlu'r defnydd o ynni a rheoli archwaeth mewn cleifion â chlefydau genetig gordewdra prin, lleihau'r helfa, a lleihau pwysau. Cyn i Imcivree gael ei gymeradwyo, nid oedd therapi cyffuriau i drin y clefydau genetig gordewdra prin hyn.

Ddiwedd mis Tachwedd eleni, cymeradwywyd Imcivree gan fda'r DU ar gyfer rheoli pwysau hirdymor plant ac oedolion gordew prin ≥ 6 oed. Yn benodol: cadarnhaodd profion genetig ei fod wedi'i gynhyrchu gan felanocyte corticosteroid pro-opioid (POMC), Gordewdra a achoswyd gan ddiffyg math o brotein trosi protein/kexin1 (PCSK1) neu dderbynnydd leptin (LEPR).

Gyda'r gymeradwyaeth hon, Imcivree yw'r cyffur cyntaf erioed a gymeradwywyd gan FDA i drin y gordewdra genetig prin hyn. Ar hyn o bryd, mae Imcivree hefyd yn cael ei werthuso'n gyflymach gan yr Asiantaeth Feddyginiaethau Ewropeaidd (LCA). Yn yr Unol Daleithiau a'r Undeb Ewropeaidd, mae setmelanotide wedi cael Dynodiad Cyffuriau Orbod (ODD) ar gyfer trin pomC a gordewdra diffygiol LEPR, yn ogystal â Dynodiad Cyffuriau Brecwast (BTD) a Dynodiad Cyffuriau Blaenoriaeth (PRIME) yn y drefn honno.

Mae'n werth sôn, wrth gymeradwyo Imcivree, fod FDA hefyd wedi cyhoeddi taleb adolygu blaenoriaeth clefyd pediatreg prin (PRV) i Rhythm i wobrwyo'r cwmni am ei gyfraniadau eithriadol. Gellir defnyddio'r PRV hwn i hwyluso'r broses o gymeradwyo ceisiadau yn y dyfodol, neu gellir ei werthu i drydydd partïon. Cafodd y ddau drafodion PRV diweddar eu prisio tua'r UD$90 miliwn.

Mae cleifion sy'n ordew oherwydd diffygion yn POMC, PCSK1, neu LEPR yn dechrau cael trafferth gyda helfa eithafol ac ansefydlog o oedran cynnar, a all arwain at ddechrau gordewdra difrifol yn gynnar. Mae cymeradwyaeth FDA i Imcivree yn seiliedig ar ganlyniadau'r astudiaeth fwyaf hyd yma ar ordewdra a achoswyd gan ddiffygion yn POMC, PCSK1 neu LEPR. Yng ngham 3 treialon clinigol, collodd 80% a 45.5% o gleifion gordew a achoswyd gan ddiffyg POMC neu PCSK1 a diffyg LEPR, yn y drefn honno, fwy na 10% o'u pwysau ar ôl derbyn Imcivree am flwyddyn.