Gwrthodwyd Terlipressin gan FDA'r UD ac mae wedi'i restru mewn llawer o wledydd!

Mae Mallinckrodt yn gwmni fferyllol arbenigol byd-eang sydd â'i bencadlys yn y Deyrnas Unedig. Yn ddiweddar, cyhoeddodd y cwmni fod Bwyd yr Unol Daleithiau a Gweinyddu Cyffuriau (FDA) wedi cyhoeddi Cais am Gyffuriau Newydd (NDA) cyflawn ar gyfer terlipressin (terlipressin) ar gyfer trin cleifion sy'n oedolion â syndrom hepatorenal math 1 (HRS-1) Llythyr Ymateb (CRL). Yn y CRL, dywedodd fda, yn seiliedig ar y data sydd ar gael, na all yr asiantaeth gymeradwyo'r NDA presennol o terlipressin ac mae angen mwy o wybodaeth arno i gefnogi'r rhagfynegiad cadarnhaol o fudd-dal risg o terlipressin wrth drin cleifion HRS-1.

Mae'n werth sôn bod Pwyllgor Ymgynghorol Cyffuriau Cardiofasgwlaidd ac Arennol FDA (CRDAC) ym mis Gorffennaf eleni wedi pleidleisio gydag 8 pleidlais o blaid a 7 pleidlais yn erbyn, gan argymell cymeradwyo terlipressin. Fodd bynnag, nid yw argymhellion y pwyllgor yn rhwymo'r FDA.

Yn yr Unol Daleithiau, mae HRS-1 yn effeithio ar 30,000 i 40,000 o gleifion bob blwyddyn, ac nid oes therapi cyffuriau cymeradwy ar gyfer HRS-1 ar hyn o bryd. Os caiff ei gymeradwyo, terlipressin fydd y cyffur cyntaf yn yr Unol Daleithiau i drin cleifion sy'n oedolion ag HRS-1. Yn y gorffennol, rhoddodd fda Statws Llwybr Carlam (FTD) a Statws Cyffuriau Amddifad (ODD).

Strwythur cemegol Terlipressin (ffynhonnell y llun: medchemexpress.cn)

Mae syndrom hepatorenal (HRS) yn gymhlethdod difrifol sy'n digwydd mewn cleifion â chlefyd difrifol yr afu fel sirosis gydag ascites, methiant acíwt yr afu a hepatitis alcoholig, gyda nam ar swyddogaeth arennol fel y prif amlygiad. Mae syndrom hepatorenal Math 1 (HRS-1) yn syndrom acíwt sy'n bygwth bywyd sy'n achosi methiant arennol acíwt cynyddol mewn cleifion â sirosis yr iau. Heb driniaeth, mae amser goroesi canolrifol y clefyd tua 2 Wythnos, mae'r gyfradd marwolaethau yn fwy nag 80% o fewn 3 mis. Dangosodd astudiaeth a gyhoeddwyd yn ddiweddar fod data rhyddhau o'r Unol Daleithiau yn dangos bod cyfradd marwolaethau ysbytai yn 34.2% (n=1133), a bod 14.4% arall (n=475) o gleifion yn cael eu hanfon i gartrefi hosbis.

Mae Terlipressin yn analog fasgasio cryf sy'n gweithredu'n ddetholus ar dderbynyddion V1 ar gelloedd cyhyrau llyfn y rhydweli. Yn yr Unol Daleithiau a Chanada, mae'r cyffur yn cael ei astudio ar gyfer trin HRS-1. Y tu allan i'r Unol Daleithiau a Chanada, mae terlipressin wedi'i gymeradwyo i'w ddefnyddio mewn llawer o wledydd. Ers degawdau, y cyffur fu safon y gofal ar gyfer cleifion HRS-1. Mewn gwledydd lle mae terlipressin eisoes ar y farchnad, terlipressin ynghyd ag albwmin yw'r gatrawd gofal safonol a argymhellir ar gyfer HRS-1 ar hyn o bryd.

Dywedodd Steven Romano, MD, Is-lywydd Gweithredol a Phrif Swyddog Gwyddonol Mallinckrodt: "Er ein bod yn siomedig â llythyr ymateb cyflawn FDA'r UD i terlipressin, rydym yn dal yn hyderus yng nghryfder ein data astudiaeth CONFIRM Cam 3, sy'n anghyffredin Y treial clinigol mwyaf yn y clefyd. Mae HRS-1 yn glefyd cymhleth sy'n effeithio ar grŵp cleifion sy'n ddifrifol wael. Nid oes triniaeth gymeradwy yn yr Unol Daleithiau ar hyn o bryd. Rydym yn synnu ac yn anghytuno â phenderfyniad FDA'r Unol Daleithiau. , Ac yn parhau i fod yn ymrwymedig i geisio'r holl opsiynau sydd ar gael, parhau i weithio gyda'r FDA i geisio cymeradwyaeth terlipressin i helpu i ddatrys y syndrom anhydrin hwn sy'n bygwth bywyd."

Mae Cais Cyffuriau Newydd Terlipressin (NDA) wedi'i seilio'n rhannol ar ganlyniadau treial CONFIRM Cam III (NCT02770716). Dyma'r astudiaeth arfaethedig fwyaf a gynhaliwyd erioed ar gleifion Adnoddau Dynol-1 (n=300), ac mae hefyd yn ganlyniad i 17 mlynedd o ddatblygiad parhaus o terlipressin ar gyfer marchnata yn yr Unol Daleithiau a Chanada. Mae canlyniadau rhagarweiniol yr astudiaeth wedi'u cyhoeddi yng Nghyfarfod Blynyddol Cymdeithas Astudio Clefydau'r Afu (AASLD) 2019. O'i gymharu â'r grŵp trin plasebo + albwmin, cafodd y grŵp triniaeth terlipressin wrthdroi dirywiad swyddogaeth arennol yn sylweddol, rhyddhad hirhoedlog, a therapi amnewid arennol cynnar (RRT). ) Llai o alw.

Roedd y treial CONFIRM yn cymhwyso meini prawf llym i ddiffinio HRS-1. Dangosodd y canlyniadau, o'i gymharu â'r grŵp triniaeth plasebo + albwmin, fod cyfran ystadegol sylweddol uwch o gleifion yn y grŵp triniaeth terlipressin + albwmin wedi cyflawni gwrthdroi HRS (VHRSR) Cadarnhawyd y prif bwynt terfyn (29. 1% vs 15.8%, t=0.012). Diffinnir VHRSR fel: 2 werthoedd creaduriaid serum olynol [SCr] 1.5 mg/dL, o leiaf 2 awr cyn y 14eg diwrnod neu cyn eu rhyddhau, ar ôl yr ail SCr 1. 5 mg/dL, nid yw'r pwnc wedi goroesi o leiaf 10 diwrnod yn achos therapi amnewid arennol [RRT].

Yn ogystal, dangosodd terlipressin hefyd fanteision ym med bwynt terfyn eilaidd a bennwyd ymlaenmlaenr yr astudiaeth, gan gynnwys: (1) gwrthdroi'r HRS, a ddiffinnir fel SCr 1. 5 mg/dL cyn y 14eg diwrnod neu cyn eu rhyddhau (cymhareb cleifion: 36.2% vs 16.8%, t<0.001). (2)="" persistent/maintained="" hrs="" reversal="" is="" defined="" as="" maintaining="" hrs="" reversal="" within="" 30="" days="" without="" rrt/dialysis="" (patient="" ratio:="" 31.7%="" vs="" 15.8%,=""><0.003). (3)="" hrs="" reversal="" in="" the="" systemic="" inflammatory="" response="" syndrome="" (sirs)="" subgroup="" (proportion="" of="" patients:="" 33.3%="" vs="" 6.3%,=""><0.001). (4)="" before="" the="" 30th="" day,="" confirm="" hrs="" reversal="" without="" hrs="" recurrence="" (proportion="" of="" patients:="" 24.1%="" vs="" 15.8%,="" p="">

O ran diogelwch, roedd digwyddiadau andwyol (AE) y ddau grŵp yn debyg. Cafodd 65% (n=130) o'r grŵp triniaeth terlipressin ddigwyddiadau andwyol difrifol, a 60.6% (n=60) o'r grŵp plasebo. Roedd y digwyddiadau andwyol difrifol mwyaf cyffredin yn cynnwys methiant anadlol (10% vs 3%) a phoen abdominyddol (5% vs 1%).