Fintepla (ffenfflramine) wrth drin syndrom Dravet Cam 3 Clinigol Cam III: lleihau trawiadau'n sylweddol!

Mae Zogenix yn gwmni fferyllol sy'n ymroi i ddatblygu cyffuriau ar gyfer trin clefydau prin. Yn ddiweddar, cyhoeddodd y cwmni ganlyniadau llinell uchaf cadarnhaol astudiaeth trydydd cam 3 (Astudiaeth 3) o ateb llafar Fintepla (ffenfflramine) ar gyfer trin epilepsi sy'n gysylltiedig â syndrom Dravet. Cadarnhaodd yr astudiaeth hon fod Fintepla wedi cael effaith sylweddol ar leihau trawiadau mewn cleifion ag atafaeliadau babanod difrifol, prin a gwanychol mewn treialon cam 3 cynnar (Astudiaethau 1 a 2). Ehangodd hefyd y gwledydd a werthuswyd gan Fintepla i gynnwys Japan. Astudiaeth 3 fydd yr astudiaeth allweddol y mae'r cwmni'n bwriadu ffeilio cais cyffuriau newydd (J-NDA) yn Japan yn 2021.

Ym mis Mehefin eleni, cymeradwyodd FDA yr Unol Daleithiau ateb llafar Fintepla CIV i gleifion ≥2 oed i drin epilepsi sy'n gysylltiedig â syndrom Dravet. Cymeradwywyd y cyffur drwy broses adolygu blaenoriaeth fda. Ar hyn o bryd, mae Fintepla hefyd yn cael ei adolygu gan yr Asiantaeth Feddyginiaethau Ewropeaidd (LCA). Ym mis Mawrth 2019, cyrhaeddodd Zogenix a Nippon Shinyaku gytundeb dosbarthu unigryw ar gyfer masnach Fintepla yn Japan. Bydd Zogenix yn darparu cynhyrchion i Nippon New Drug Co., Ltd. a bydd yn gyfrifol am gwblhau prosiectau datblygu clinigol byd-eang Fintepla, gan gynnwys cefnogi cynllun Zogenix i gyflwyno ceisiadau cyffuriau newydd ar gyfer syndrom Dravet a syndrom Lennox-Gastaut yn Japan.

Mae syndrom Dravet yn epilepsi plentyndod prin a nodweddir gan atafaeliadau mynych a difrifol sy'n gwrthsefyll cyffuriau, yr ysbyty cysylltiedig ac argyfyngau meddygol, anhwylderau datblygiadol a symud difrifol, a marwolaeth annisgwyl sydyn (SUDEP). Mae'r risg yn cynyddu.

Mae Fintepla yn ffurfio hylif o fenfflramine dos isel, sy'n gallu lleihau amlder trawiadau drwy fodiwleiddio gweithgaredd derbynnydd serotonin a derbynnydd ochenaid-1 (gweler y cyfeirnod: Mae Fenfflramine yn lleihau atafaeliadau sy'n cael eu cyfryngu gan dderbynyddion NMDA drwy ei weithgarwch cymysg yn serotonin 5HT2A a derbynyddion ochenaid math 1, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). Dangosodd data o ddau dreial clinigol cam III a reolir gan blacebo (Astudiaethau 1 a 2) fod Fintepla, mewn cleifion nad oedd eu trawiadau'n cael eu rheoli'n ddigonol gan gyffuriau eraill, wedi lleihau amlder yr atafaeliadau yn sylweddol o gymharu â phlabo.

Yn ogystal â syndrom Dravet, mae Zogenix hefyd yn datblygu Fintepla ar gyfer trin trawiadau sy'n gysylltiedig â syndrom Lennox-Gastaut (LGS). Mae syndrom dravet ac LGS yn ddau epilepsi plentyndod prin sy'n aml yn drychinebus. Maent yn cynnwys nodweddion dechrau'n gynnar, gwahanol fathau o atafaeliadau, amlder trawiadau uchel, nam difrifol ar ddeallusrwydd, ac anhawster i gael triniaeth. Yn yr Unol Daleithiau, rhoddwyd Dynodiad Cyffuriau Brecwast (BTD) i Fintepla ar gyfer trin syndrom Dravet a Dynodiad Cyffuriau Perphan (ODD) ar gyfer trin syndrom Dravet ac LGS.

Strwythur moleciwlaidd fenfflw (ffynhonnell lluniau: Wikipedia.org)

Mae Astudiaeth 3 yn astudiaeth cam 3 amlwladol, ar hap, dwbl-ddall, a reolir gan blacebo. Cofrestrwyd cyfanswm o 143 o blant a phobl ifanc â syndrom Dravet. Roedd gan y cleifion hyn atafaeliadau epileptig nad oeddent yn gallu defnyddio cyffuriau gwrthepileptig presennol. Rheolaeth lawn. Oedran canolrif y cleifion oedd 9 oed (ystod: 2-18 oed), a'r amlder sylfaenol cyfartalog o atafaeliadau ym mhob grŵp astudio oedd tua 63 o atafaeliadau y mis.

Ar ôl cyfnod arsylwi sylfaenol o 6 wythnos, rhannwyd cleifion ar hap yn dri grŵp triniaeth: Fintepla 0. 7mg/kg/dydd (uchafswm dos dyddiol 26mg; n=49), 0.2mg/kg/dydd (n=46), Placebo (n=48). Yn yr astudiaeth, ychwanegwyd Fintepla neu blacebo at gatrawd meddyginiaeth gwrth-epileptig presennol pob claf. Cafodd y claf ei ditradu i'r dos targed o Fintepla o fewn pythefnos, ac yna ei drin yn y dos sefydlog am 12 wythnos.

Dangosodd y canlyniadau fod yr astudiaeth wedi cyflawni ei phrif nod: O'i gymharu â'r grŵp plasebo, cafodd cleifion yn y grŵp Fintepla 0.7 mg/kg/dydd ostyngiad misol cyfartalog mewn atafaeliadau o 64.8% (p<0.0001). the="" median="" percentage="" reduction="" of="" monthly="" seizure="" frequency="" in="" the="" fintepla="" 0.7mg/kg/day="" group="" was="" 73.7%,="" and="" that="" of="" the="" placebo="" group="" was="">

Un o nodau eilaidd allweddol yr astudiaeth yw cyflawni'r un dadansoddiad cymharol o Fintepla dos isel (0.2mg/kg/dydd) gyda phlabo. Dangosodd y data, o'i gymharu â'r grŵp plasebo, fod cleifion yn y Grŵp Fintepla 0.2mg/kg/dydd wedi cael gostyngiad misol cyfartalog mewn atafaeliadau o 49.9% (p<0.0001). overall,="" these="" top-line="" data="" are="" highly="" consistent="" with="" the="" results="" of="" study="" 1,="" indicating="" that="" fintepla="" has="" a="" dose-response="" relationship="" in="" the="" treatment="" of="" convulsive="" epilepsy="" in="" dravet="">

Nodau eilaidd allweddol eraill yr astudiaeth yw cymharu Fintepla 0.7 mg/kg/dydd a 0.2 mg/kg/dydd gyda phlabo yn y meysydd canlynol: (1) cyfran y cleifion â gostyngiad misol mewn trawiadau ≥50%; (2) Canolrif y cyfnod di-atafaeliad hwyaf. Dangosir y canlyniadau hyn yn y tabl isod, sydd hefyd yn cynnwys cyfran y cleifion sydd â gostyngiad mewn trawiadau ≥75%, sy'n ddangosydd effeithlonrwydd eilaidd.

Yn yr astudiaeth, roedd Fintepla yn cael ei oddef yn dda ar y cyfan, gyda digwyddiadau andwyol yn gyson â'r rhai a welwyd yn Astudiaeth 1 ac Astudiaeth 2, ac yn unol â diogelwch hysbys Fintepla. O'i gymharu â'r grŵp plasebo, roedd nifer yr achosion o ddigwyddiadau andwyol (TEAE) yn ystod triniaeth yng ngrŵp triniaeth Fintepla yn uwch: 91.7% (n=44) o gleifion yn y grŵp 0.7 mg/kg/dydd, 0.2 mg/kg/dydd Roedd gan 91.3% (n=42) o gleifion yn y grŵp o leiaf un TEAE, o'i gymharu ag 83.3% o gleifion yn y grŵp plasebo (n=40). Roedd nifer yr achosion o ddigwyddiadau andwyol difrifol yn debyg yn y tri grŵp, gyda 6.3% (n=3) o gleifion yn y grŵp 0.7 mg/kg/dydd a 6.5% (n=3) o gleifion yn y 0. 2 mg/kg/grŵp dydd sy'n profi o leiaf un TEAE Difrifol, 4.2% o gleifion yn y grŵp plasebo (n=2), gan gynnwys un claf plasebo a fu farw o SUDEP (marwolaeth epileptig sydyn). Drwy gydol yr astudiaeth, dangosodd darpar fonitro diogelwch cardiaidd nad oedd gan unrhyw gleifion yn yr astudiaeth glefyd falvular y galon na gorbwysedd yr ysgyfaint.