Mae FDA yr UD yn Cymeradwyo Amgen Lumakras: Therapi Targededig KRAS Cyntaf y Byd

Cyhoeddodd Amgen (AMGEN) yn ddiweddar fod Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau'r UD (FDA) wedi cymeradwyo'r cyffur gwrthganser wedi'i dargedu Lumakras (sotorasib, AMG 510), sy'n atalydd KRASG12C ar gyfer trin o leiaf un sydd wedi derbyn therapi systemig o'r blaen a Cadarnhaodd dull profi a gymeradwywyd gan FDA bresenoldeb treigladau KRAS G12C, canser yr ysgyfaint celloedd nad ydynt yn fach datblygedig yn lleol neu fetastatig (NSCLC) mewn cleifion sy'n oedolion. Mae Lumakras yn cael cymeradwyaeth carlam yn seiliedig ar y gyfradd ymateb gyffredinol (ORR) a hyd yr ymateb (DoR), a bydd cymeradwyaeth barhaus ar gyfer yr arwydd hwn yn dibynnu ar ddilysu a disgrifio buddion clinigol mewn treialon clinigol cadarnhau.

Mae'n werth nodi mai Lumakras yw'r therapi targed cyntaf KRAS a gymeradwywyd ar ôl bron i 40 mlynedd o ymchwil. Dyma'r targed cyntaf a'r unig darged a gymeradwywyd ar gyfer trin cleifion NSCLC datblygedig neu fetastatig lleol gyda threigladau KRAS G12C. I therapi. Mae 2.2 miliwn o achosion canser yr ysgyfaint newydd eu diagnosio ledled y byd bob blwyddyn, ac mae NSCLC yn cyfrif am oddeutu 84%. Mae treigladau KRAS yn cyfrif am oddeutu 25% o fwtaniadau NSCLC; yn eu plith, mae KRAS G12C yn un o'r treigladau gyrwyr mwyaf cyffredin yn NSCLC, ac mae bellach wedi dod yn ddyfynbris &; dyfynbris &; targed. Yn yr Unol Daleithiau, mae tua 13% o gleifion NSCLC di-squamous yn cario treiglad KRAS G12C.

Cynhwysyn fferyllol gweithredol Lumakras yw sotorasib, sef yr atalydd KRAS G12C cyntaf i fynd i mewn i ddatblygiad clinigol. Ar ddechrau mis Rhagfyr 2020, rhoddodd FDA yr UD Gymhwyster Cyffuriau Torri Newydd sotorasib (BTD) a Chymhwyster Adolygu Oncoleg Amser Real (RTOR). Ddiwedd mis Ionawr 2021, dyfarnwyd cymhwyster Cyffuriau Therapi Torri Newydd i sotorasib gan Ganolfan Gwerthuso Cyffuriau (CDE) Gweinyddiaeth Cynhyrchion Meddygol Cenedlaethol (NMPA) Tsieina. Dyma'r tro cyntaf i Amgen gyflwyno dyfynbris &; cyffur therapi torri tir newydd &; cymhwysiad ardystio yn Tsieina, a hwn hefyd yw'r dyfynbris cyntaf &; dyfyniad cyffur therapi torri tir newydd &; cais ardystio ers iddo gyrraedd cydweithrediad strategol â BeiGene.

Wrth gymeradwyo Lumakras, cymeradwyodd yr FDA ddau gynnyrch diagnostig cydymaith pecyn QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR (QIAGEN GmbH) a Guardant360 CDx (Guardant Health). Mae cynhyrchion QIAGEN GmbH' s yn canfod meinweoedd tiwmor, a defnyddir cynhyrchion Guardant Health' s i ganfod samplau plasma i benderfynu a yw Lumakras yn addas ar gyfer triniaeth cleifion. Os na chanfyddir y treiglad yn y sampl plasma, dylid profi tiwmor y claf' s.

Dywedodd David M. Reese, Is-lywydd Gweithredol Ymchwil a Datblygu yn Amgen: “Mae cymeradwyaeth yr FDA i Lumakras yn foment arloesol i gleifion canser yr ysgyfaint celloedd nad ydynt yn fach sydd â threigladau KRAS G12C. Therapi wedi'i dargedu ar gyfer treigladau a oedd yn anodd ei ragweld o'r blaen. Mae KRAS wedi bod yn herio ymchwilwyr canser am fwy na 40 mlynedd, ac mae llawer o bobl yn ei ystyried yn" na ellir ei drin." Ar gyfer gwyddonwyr Amgen ac ymchwilwyr treialon clinigol Mae prosiect datblygu Lumakras yn ras yn erbyn canser. O'r claf cyntaf yn mynd â'r cyffur i gymeradwyaeth reoliadol gyfredol yr UD, maent wedi dod â'r cyffur newydd hwn yn llwyddiannus i gleifion mewn llai na 3 blynedd."

Dywedodd y Prif Ymchwilydd Bob T.Li o Ganolfan Ganser Coffa Sloan Kettering:" Mae Lumakras yn cynrychioli datblygiad arloesol mewn oncoleg a bydd yn newid model triniaeth cleifion NSCLC treiglad positif KRAS G12C. Mae prognosis cleifion NSCLC sydd wedi symud ymlaen ar ôl derbyn triniaeth rheng flaen Gwael, gydag opsiynau triniaeth gyfyngedig ar gael. Lumakras yw'r therapi cyntaf wedi'i dargedu gan KRAS a gymeradwywyd ar ôl bron i 40 mlynedd o ymchwil a bydd yn rhoi opsiwn newydd i'r cleifion hyn."

Mae'r gymeradwyaeth hon yn seiliedig ar ganlyniadau cadarnhaol y garfan o gleifion â NSCLC datblygedig yn astudiaeth Cyfnod II CodeBreaK 100. Yr astudiaeth hon yw'r treial clinigol mwyaf a gynhaliwyd erioed mewn poblogaeth cleifion sy'n cario KRAS G12C. Mae data gan garfan o 124 o gleifion â NSCLC treiglad positif KRAS G12C sydd wedi cael dilyniant imiwnotherapi a / neu gemotherapi yn dangos bod gan Lumakras effeithiolrwydd a goddefgarwch da.

Yn y garfan hon, y gyfradd ymateb wrthrychol (ORR, cyfran y cleifion â gostyngiad maint tiwmor ≥ 30%) o Lumakras 960 mg llafar unwaith y dydd oedd 36% (95% CI: 28-45), 81% (95% CI : Cyflawnodd 73-87 o gleifion reolaeth ar glefydau (cyfran y cleifion a gyflawnodd ryddhad llwyr, rhyddhad rhannol a chlefyd sefydlog am fwy na 3 mis). Hyd canolrif yr ymateb (DoR) oedd 10 mis. Yr adweithiau niweidiol mwyaf cyffredin (≥20%) oedd dolur rhydd, poen cyhyrysgerbydol, cyfog, blinder, gwenwyndra'r afu, a pheswch. Profodd naw y cant o gleifion adweithiau niweidiol gan arwain at roi'r gorau i'r cyffur yn barhaol.

Dangosodd y dadansoddiad archwiliadol a gyhoeddwyd yn flaenorol hefyd fod Lumakras' gwelwyd ymateb tiwmor calonogol mewn cyfres o is-grwpiau biomarcwr, gan gynnwys cleifion â lefelau negyddol neu isel o fynegiant PD-L1 a chleifion â threigladau STK11. Mae'r cyd-dreiglad hwn yn gysylltiedig â prognosis gwael cleifion NSCLC sy'n derbyn atalyddion pwynt gwirio a chemotherapi.

Ar hyn o bryd, mae Amgen yn cynnal astudiaeth fyd-eang ar hap, wedi'i reoli gan bositif (CodeBreaK 200) i gymharu Lumakras â chemotherapi docetaxel mewn cleifion â NSRLC mutant KRAS G12C.

strwythur cemegol sotorasib (AMG510)

KRAS G12C yw'r treiglad KRAS mwyaf cyffredin yn NSCLC. Yn yr Unol Daleithiau, mae gan oddeutu 13% o gleifion adenocarcinoma NSCLC dreigladau KRAS G12C, ac mae tua 25,000 o gleifion newydd yn cael eu diagnosio fel NSCLC gyda threigladau KRAS G12C bob blwyddyn. Ar gyfer cleifion â NSRLC mutant KRAS G12C sydd wedi methu triniaeth rheng flaen, mae'r opsiynau triniaeth yn gyfyngedig iawn ac mae anghenion meddygol uchel heb eu diwallu. Ar gyfer cleifion NSCLC mutant ail-linell KRAS G12C, nid yw'r effaith driniaeth gyfredol yn ddelfrydol, y gyfradd dileu yw 9-18%, a dim ond tua 4 mis yw'r goroesiad canolrif di-ddilyniant (PFS).

KRAS yw un o'r oncogenau cyntaf a ddarganfuwyd. Mae ei dreigladau yn bresennol mewn oddeutu chwarter y tiwmorau dynol. Mae'n un o'r targedau mwyaf clir ym maes datblygu cyffuriau oncoleg. Yn anffodus, er gwaethaf y rhagolygon addawol, nid yw KRAS bron wedi gallu concro ers amser maith. Mae hyn oherwydd bod y protein yn strwythur di-nodwedd, bron yn sfferig heb unrhyw safleoedd rhwymo amlwg, ac mae'n anodd syntheseiddio safle rhwymo wedi'i dargedu. Ac atal y cyfansoddyn gweithredol. Mae hyn hefyd yn gwneud KRAS yn gyfystyr ar gyfer y dyfynbris &; yn methu â chyffurio" targed ym maes ymchwil a datblygu cyffuriau oncoleg.

Sotorasib (AMG 510) yw un o'r atalyddion moleciwl bach cyntaf a dargedodd KRAS yn llwyddiannus ac a aeth i mewn i ddatblygiad clinigol dynol. Gall dargedu'r protein KRAS sy'n cario'r treiglad G12C. Mae Sotorasib yn atal ei weithgaredd pro-amlhau yn benodol ac yn anadferadwy trwy gloi'r protein mutant G12C KRAS mewn cyflwr rhwymo GDP anactif.

Trwy ddatblygu sotorasib, mae Amgen wedi ymgymryd ag un o'r heriau mwyaf difrifol mewn ymchwil canser yn ystod y 40 mlynedd diwethaf. Sotorasib yw'r atalydd KRASG12C cyntaf i fynd i mewn i'r clinig. Ar hyn o bryd, mae CodeBreaK, y prosiect clinigol mwyaf helaeth, yn cael ei archwilio mewn 10 cyfuniad cyffuriau ar 4 cyfandir ledled y byd. Mewn ychydig dros 2 flynedd, mae'r prosiect CodeBreaK hefyd wedi sefydlu'r set ddata glinigol fwyaf manwl, ac wedi cynnal ymchwil ar fwy na 800 o gleifion â 13 math o diwmor.