Mae FDA yr UD yn Gwrthod Cymeradwyo Tenapanor Atalydd NHE3 - 2/2

Ym mis Rhagfyr 2017, cafodd Fosun Pharma drwydded datblygu a masnacheiddio unigryw tenapanor yn Tsieina (gan gynnwys Rhanbarthau Gweinyddol Arbennig Mainland China, Hong Kong a Macau) gan Ardelyx. Ym mis Medi 2019, derbyniwyd ceisiadau treial clinigol IBS-C tabledi tenapanor; ym mis Rhagfyr 2019, derbyniwyd ceisiadau treial clinigol hyperphosphatemia tabledi tenapanor.

Wrth drin IBS-C, mae tenapanor yn lleihau amsugno sodiwm gan y coluddyn bach a'r colon trwy atal NHE3 ar wyneb uchaf celloedd epithelial berfeddol, sy'n arwain at gynnydd yn y secretiad dŵr i'r lumen berfeddol, a thrwy hynny gyflymu berfeddol. peristalsis a gwneud y stôl yn feddalach ac yn llacach. Mae cleifion ag IBS-C wedi cynyddu symudiadau'r coluddyn ac wedi lleihau poen yn yr abdomen. Mewn modelau anifeiliaid, dangoswyd bod tenapanor hefyd yn lleihau poen yn yr abdomen trwy leihau gorsensitifrwydd visceral a lleihau athreiddedd berfeddol. Mewn model llygod mawr o gorsensitifrwydd y colon, gostyngodd tenapanor hyperalgesia visceral (VHL) a normaleiddio excitability niwronau synhwyraidd y colon.

Yn yr Unol Daleithiau, ym mis Medi 2020, cymeradwywyd tenapanor (enw masnach: Ibsrela, tabledi 50mg) gan yr FDA. Cymerir y cyffur ar lafar ddwywaith y dydd ar gyfer trin cleifion sy'n oedolion ag IBS-C, cynyddu symudiadau'r coluddyn a lleihau poen yn yr abdomen. Dylid tynnu sylw at y ffaith, wrth drin IBS-C, bod rhybudd blwch du yn cyd-fynd â label cyffuriau Ibsrela: mae'n nodi bod risg o ddadhydradiad difrifol mewn cleifion pediatreg. Gwaherddir defnyddio'r cyffur mewn cleifion o dan 6 oed. Mewn llygod mawr ifanc, gall tenapanor achosi marwolaeth, yn ôl pob tebyg oherwydd dadhydradiad. Ni ddylid defnyddio Ibsrela mewn cleifion 6 i dan 12 oed. Nid yw diogelwch ac effeithiolrwydd Ibsrela mewn cleifion pediatreg o dan 18 oed wedi'u sefydlu.

mecanwaith gweithredu tenapanor

Wrth drin hyperphosphatemia mewn cleifion dialysis CKD, gan mai swyddogaeth NHE3 yw cyfnewid protonau (H +) ac amsugno sodiwm (Na +), mae tenapanor yn atal NHE3 ar wyneb uchaf celloedd epithelial berfeddol ac yn cynyddu protonau mewngellol (H +). Mae protonau (H +) yn tynhau'r cysylltiadau rhwng celloedd yn ddetholus, gan arwain at newidiadau cydffurfiol mewn cysylltiadau celloedd epithelial, gan leihau athreiddedd penodol i ffosffad, gan arwain at lwybrau paracellular (llwybrau paracellular, y prif lwybr ar gyfer amsugno ffosffad dietegol) Yr amsugno mae ffosffad yn cael ei leihau, a thrwy hynny leihau lefel serwm ffosfforws. Mae'r llwybr paracellular yn cyfeirio at y llwybr y mae maetholion a dŵr yn mynd i mewn i'r gofod rhynggellog trwy'r cyffyrdd tynn rhwng celloedd epithelial cyfagos, ac yna i'r gwaed. Mae data clinigol a lliniarol yn dangos bod tenapanor yn atal NHE3 ac nad yw'n cael unrhyw effaith ar lwybr amsugno macromoleciwlau.

Mae Ardelyx wedi cynnal 3 threial clinigol cam 3 i werthuso effeithiolrwydd a diogelwch tenapanor wrth reoli serwm ffosfforws mewn cleifion sy'n oedolion â dialysis CKD: (1) 2 dreial monotherapi-astudiaeth monotherapi tymor byr 3 BLOC (n=219, 12 wythnos ), therapi tymor hir un-asiant Astudiaeth PHREEDOM Cam 3 (n=423, 52 wythnos); (2) 1 treial mecanwaith deuol-Cyfnod 3 astudiaeth AMPLIFY (n=235, 4 wythnos), gan werthuso cyfuniad tenapanor Mae therapi mecanwaith deuol rhwymwyr ffosffad yn cael ei gymharu â rhwymwyr ffosffad un-defnydd.

Cyflawnodd pob un o'r tri threial cam 3 y terfynau eilaidd cynradd ac allweddol: gostyngodd lefelau tenapanor, tymor byr, tymor hir, a chyfuniad â rhwymwyr ffosffad lefelau ffosfforws serwm yn sylweddol. Mae Ardelyx hefyd yn cynnal astudiaeth estyniad label agored NORMALISE (n=171) i asesu gallu tenapanor yn unig neu mewn cyfuniad â gwahanydd i gyrraedd lefelau ffosfforws arferol (2.5–4.5 mg / dL).