Is-gyfnodolyn Gwyddoniaeth: Trechu ymwrthedd i gyffuriau a dileu celloedd canser!

Canser y fron, y lladdwr iechyd rhif un i fenywod, yn gyntaf ymhlith menywod yn y byd o ran afiachusrwydd a marwolaethau. Ymhlith cleifion canser y fron, mae tua 75% yn dioddef o ganser y fron sy'n derbynyddion estron (ERα). Mae'r math hwn o ganser yn cael ei achosi ar hyn o bryd. Hyd yn oed os yw therapi endocrinaidd wedi bod ar gael i leihau ei ailadrodd a'i farwolaeth, mae rhai celloedd Tiwmor yn dal i gael cyfle i oroesi, sy'n arwain at ymwrthedd i gyffuriau newydd neu a gaffaelwyd yn y tiwmor sylfaenol ac yn achosi canser metastatig.

Ar hyn o bryd, trin canser y fron ERα-bositif sy'n gwrthsefyll cyffuriau yw'r brif her glinigol o hyd, a bydd y rhan fwyaf o gleifion â chanser metastatig yn ymlacio o fewn 7 mlynedd. Ar yr un pryd, mae'r rhan fwyaf o'i imiwnotherapi yn aflwyddiannus. Felly, yn absenoldeb triniaethau amgen, mae canser metastatig ERα-gadarnhaol y fron yn dal i fod yn angen meddygol nas diwallwyd.

Yn ddiweddar, mae ymchwil triniaeth glinigol canser metastatig ERα-gadarnhaol y fron wedi gwneud cynnydd newydd sylweddol. Cyhoeddodd tîm ymchwil o Brifysgol Illinois yn Urbana-Champaign astudiaeth newydd mewn Meddygaeth Gyfieithu Gwyddoniaeth. Rhwymo derbynnydd estron i wella'r llwybr signalau a-UPR mewn celloedd canser, gan sicrhau felly bod cyffuriau gwrth-ganser yn fwy tebygol o ladd celloedd canser. Gall y cyffur hwn nid yn unig ddileu 95%-100% o gelloedd canser yn gyflym, ond hefyd atal celloedd canser rhag datblygu ymwrthedd i gyffuriau a rhwystro canser rhag digwydd eto.

Yn gyntaf oll, cynhaliodd yr astudiaeth hon brawf in vitro ar ErSO. Mae canlyniadau'r profion yn dangos y gall ErSO ysgogi'r ymateb protein a ddatblygwyd (a-UPR) yn vitro, ac ysgogi gwddf cyflym a detholus o gelloedd canser y fron ERα-gadarnhaol.

Yn dilyn hynny, cynhaliodd yr ymchwilwyr arbrofion yn vivo ar ErSO mewn sawl model llygoden orthotopig a metastatig sy'n cario sennografts o wahanol linellau celloedd canser y fron dynol neu diwmorau'r fron sy'n deillio o gleifion. Mae canlyniadau'r profion yn dangos bod ErSO yn cael effaith sylweddol ar diwmorau mawr (300-400mm3). Gweinyddir ErSO unwaith y dydd (llafar, 40mg/kg, am 21 diwrnod). Mae'r gyfradd lleihau tiwmor ym mhob achos yn fwy na 90%, a 6 llygod Nid oedd gan bedwar ohonynt diwmorau canfyddadwy. Mae'r astudiaethau dos amrywiol wedi dangos, gydag ErSO unwaith yr wythnos yn fewnblyg neu ar lafar, ar y dos uchaf, fod y tiwmor wedi'i atchweliad yn llwyr.

Profodd yr ymchwilwyr hefyd allu ErSO i ysgogi atchweliad o diwmorau ERα mwtant. Defnyddiwyd luciferase i drawsfect T47D a chelloedd canser y fron MCF-7 sy'n cynnwys mwtanau Y537S neu D538G yn llygod, a rhannodd y llygod yn tyS- , TDG-, MYS- ac MDG- pedwar model. Ar ôl 7-14 diwrnod o ymchwil, dangosodd data cynhwysfawr o bedwar model llygoden xenograft tiwmor fod 38 o 39 tiwmor wedi atchweliad i fwy na 95%, ac roedd 18 ohonynt wedi atchweliad i lefel amhenodol.

Nesaf, asesodd yr ymchwilwyr a achosodd ErSO ymateb parhaol yn y model TYS-llygoden. Dangosodd canlyniadau'r profion, o fewn 6 mis ar ôl i'r driniaeth ErSO gael ei hatal, nad oedd yr un o'r llygod wedi digwydd eto. Ar ôl i'r llygod dderbyn y dos isoptimal o ErSO, dangosodd y tiwmorau atchweliad bron yn llwyr, tra bod y tiwmorau wedi'u hail-dyfu yn dal i fod yn gwbl sensitif i ail gylch triniaeth ErSO. Datrysodd 16 o'r 17 tiwmor cylchol fwy na 95%. Mae 11 wedi pylu i fod yn amhenodol.

Er mwyn gwerthuso effeithiolrwydd ErSO ar diwmorau heterogenaidd, mwtant ERα y fron dynol, defnyddiodd yr ymchwilwyr fodel PDX annibynnol o'r enw ST941/HI. Mae'r model PDX yn cario'r mwtaniad ERαY537S ac mae'n tiwmor ERα-gadarnhaol sy'n mynegi'n isel. Ar ôl 14 diwrnod o driniaeth ErSO llafar, datrysodd tiwmor ST941/HI i gyd, ac nid oedd 6 o bob 10 llygod yn canfod bod tiwmor yn digwydd eto hyd yn oed 30 diwrnod ar ôl rhoi'r gorau i driniaeth.

Gan fod tiwmorau sydd wedi lledaenu i rannau eraill o'r corff yn gyfrifol am farwolaethau'r rhan fwyaf o gleifion canser y fron, archwiliodd yr astudiaeth hon hefyd allu ErSO i ddileu tiwmorau mewn safleoedd metastatig mawr. Gwelodd yr ymchwilwyr mewn llygoden gyda metastasis helaeth yr ysgyfaint a achosir gan chwistrelliad gwythïen cynffon, ErSO llafar bob dydd, triniaeth am 7 diwrnod, y tiwmor yn y llygod wedi'i isosod yn llwyr, a dim ailadrodd ar ôl 4 mis. Ar yr un pryd, datrysodd triniaeth ErSO hefyd yr asgwrn mawr a'r tiwmor metastatig o ddau lygoden xenograft a chwistrellir gan y gwythiennau. Mae hyn yn dangos y gall therapi ErSO leihau baich canser metastatig yn fawr.

Gall y cyffur moleciwl bach newydd ErSO yn yr astudiaeth hon nid yn unig ysgogi atchweliad tiwmor, atal canser rhag digwydd eto a metastasis, ond hefyd atal ymwrthedd i gyffuriau tiwmor. Yn yr astudiaeth hon, mewn mwy na 100 llygod a driniwyd gydag ErSO, ni welodd yr ymchwilwyr diwmorau sy'n gwrthsefyll ERSO. Hyd yn oed os yw'n digwydd eto, mae'r tiwmor rheolaidd yn dal i fod yn gwbl sensitif i encilio ErSO. O'i gymharu â therapïau gwrth-ganser ataliwr, gall moleciwlau bach ErSO ysgogi atchweliad tiwmor y fron drwy oractifadu llwybrau amddiffyn celloedd tiwmor, y gellir eu disgrifio fel strategaeth gwrth-ganser newydd sbon, a fydd yn darparu persbectif ymchwil newydd ar gyfer triniaeth canser gyda thargedau hysbys. .