Sanofi Pompe clefyd ail genhedlaeth ensym therapi disodli Afglwcosidase alffa pen-i'r-pen Cam III llwyddiant clinigol!

Yn ddiweddar, cyhoeddodd Sanofi ganlyniadau cadarnhaol yr astudiaeth COMET Cam III i ben o'r therapi amnewid ensym (ERT) alffa avalglwcosidase (neoGAA). Dangosai'r data fod y cyffur yn dangos gwelliannau a oedd yn glinigol arwyddocaol yn y prif arwyddion o glefyd Pompe (LOPD) hwyr (anadlu anhunedd a symudedd gostyngol). Cyrhaeddodd yr astudiaeth y prif bwynt hefyd: mewn cleifion LOPD, dangosodd alffa avalglwcosidase anisraddoldeb wrth wella swyddogaeth resbiradol o'i gymharu â'r cyffur safonol Lumizyme (alglucosidase alffa, aglucosidase Alpha). Bydd y data hyn yn ffurfio'r sail ar gyfer y ffeilio rheoleiddio byd-eang disgwyliedig yn ail hanner y flwyddyn hon. Yn flaenorol, mae'r FDA yr Unol Daleithiau wedi rhoi alffa avalglucosidase ar gyfer y cymhwyster cyffuriau Breakthrough (BTD) a chymhwyster llwybr carlam (FTD) ar gyfer trin y clefyd Pompe.

COMET yn astudiaeth hapzed, dwbl-ddall, cam III pen-i-ben a gofrestrodd 100 plant ac oedolion gyda LOPD nad oedd wedi derbyn triniaeth yn flaenorol mewn canolfannau 56 mewn 20 gwledydd. Yn yr astudiaeth, cafodd y cleifion hyn eu rhannu ar hap yn ddau grŵp a chawsant eu trwytho mewn 20 mg/kg alffa avalglucosidase neu 20 mg/kg aglucosidase Alpha (gofal safonol) bob 2 wythnos am 49 wythnos. Ar ôl 49 wythnos, mae cleifion sy'n derbyn gofal safonol newid i driniaeth label agored gyda alffa avalglucosidase yn 20 mg/kg. Prif bwynt yr astudiaeth oedd: y canran o'r capasiti hanfodol gorfodedig (FVC) a ragwelwyd mewn sefyllfa unionsyth i asesu newidiadau yn swyddogaeth cyhyrau anadlol.

Mae'r data yn dangos, o'i gymharu â meddyginiaethau gofal safonol (95% CI,-0.13/4.99), bod canran yr FVC a ragwelwyd gan gleifion yn derbyn alffa avalglucosidase wedi cynyddu gan 2.4 pwynt canran, a bod y gwelliant rhifiadol yn y swyddogaeth anadlol yn fwy na'r diffyg israddoldeb yn nyluniad yr astudiaeth. Mynegai (p = 0.0074).

Roedd y prif bwynt hefyd yn mesur rhagoriaeth, gan ddangos nad oedd y fantais o alffa avalglwcosidase yn arwyddocaol yn ystadegol (p = 0.0626). Felly, yn ôl system hierarchaidd y rhaglen ymchwil, nid oes prawf ystadegol ffurfiol ar gyfer pob pwynt terfyn eilaidd.

Prif bwynt eilaidd yn yr astudiaeth hon oedd y prawf cerdded 6 munud (6MWT) i fesur symudedd. Roedd gan y cleifion a driniwyd â alffa avalglwcosidase bellter o 30 medr yn fwy na chleifion oedd yn derbyn meddyginiaeth gofal safonol (95% CI: 1.33-58.69). Roedd pwyntiau eraill eilaidd yn asesu cryfder cyhyrau anadlol, swyddogaeth echddygol, ac ansawdd bywyd.

Yn ogystal, gwerthusodd dadansoddiad rhagarweiniol a bennwyd ymlaen llaw y canran FVC disgwyliedig a'r 6MWT o gleifion a newidiodd o feddyginiaeth gofal safonol i driniaeth alffa avalglucosidase yn ystod wythnos 49 yn ystod cyfnod ehangu label agored yr astudiaeth. Oherwydd cofrestru dilyniannol, yn ystod amser y dadansoddiad cychwynnol: 97 wythnos, roedd 20 o'r 49 o gleifion a addaswyd wedi rhagfynegi data canrannol FVC ac roedd gan 21 o gleifion ddata 6MWT. Ymhlith y cleifion hyn a addaswyd, dangosodd alffa avalglucosidase welliant o FVC (95% CI:-1.95/2.25) gan 0.15 o bwyntiau a 6MWT (95% CI:-3.87/50.51) gan 23.32 medr.

Mae'r diogelwch o alffa avalglwcosidas yn debyg i feddyginiaethau gofal safonol. Yn ystod y cyfnod o 49 yr wythnos yn ddall, roedd 44 o gleifion yng ngrŵp alffa avalglwcosidase a 45 o gleifion yn y grŵp gofal safonol yn profi digwyddiadau anffafriol (AE). Roedd 6 digwyddiad anffafriol difrifol yn y grŵp ' avalglwcosidase alfa ' a 7 yn y grŵp triniaeth safonol. Roedd llai o gleifion â digwyddiadau andwyol difrifol (SAE) yn grŵp alffa'r avalidase (8 o gleifion, gan gynnwys 1 SAE posibl yn ymwneud â thriniaeth) nag yn y grŵp gofal safonol (12 claf, gan gynnwys 3 SAEs posibl yn gysylltiedig â thriniaeth).

Yn y grŵp gofal safonol, cafodd 4 o gleifion ddigwyddiadau anffafriol a arweiniodd at ddiwedd yr astudiaeth, a bu farw 1 claf o ddigwyddiad anffafriol o cnawdnychiad myocardaidd acíwt (nad oedd yn gysylltiedig â thriniaeth). Yng ngrŵp alffa avalglwcosidase, ni ddaeth unrhyw gleifion i ben na marw. Grŵp alffa'r avalglwcosidase (25.5%) wedi cael o leiaf un adwaith yn ymwneud ag anafusion a ddiffinnir gan y protocol na'r grŵp gofal safonol (32.7%). Mae'r data imiwnoenedd yn cael ei ddadansoddi ar hyn o bryd a bydd yn cael ei gyhoeddi mewn cynhadledd feddygol yn y dyfodol.

Dywedodd Dr Jordi Diaz-Manera, Athro clefydau niwrogyhyrol, meddygaeth drosiadol a geneteg, John Walton Canolfan Ymchwil nychdod cyhyrol, Prifysgol Newcastle, y DU: "yn raddol bydd clefyd Pompeii yn gwaethygu'r cyhyrau ac yn gwneud pobl yn wan. Yn bwysig, bydd y drefn driniaeth newydd yn caniatáu i gleifion gyflawni gwelliannau sy'n ystyrlon yn glinigol mewn sawl mesuriad o swyddogaeth anadlol a motor. Mae canlyniadau astudiaeth COMET rhan III yn galonogol iawn, ac mae mwy a mwy o dystiolaeth glinigol wedi'i hychwanegu i brofi bod alffa avalglucosidase yn gallu darparu opsiynau triniaeth newydd wrth fynd i'r afael â symptomau nodweddiadol y clefyd hwn. "

Dywedodd John Reed, MD, pennaeth ymchwil a datblygu byd-eang Sanofi: "Rydym yn falch fod alffa avalglwcosidase wedi dangos gwelliannau o bwys clinigol o ran gweithrediad a gweithgarwch anadlol, fel y'i mesurir gan ddangosyddion a oedd yn cael eu mesur gan y safon a dderbynnir gan y clefyd Pompe. Mae'r canlyniadau hyn yn tanlinellu ein huchelgais i ddefnyddio alffa avalglwcosidas fel safon newydd o ofal ar gyfer y clefyd Pompe. "

Llwybr Pompeii (Ffynhonnell delwedd: foodnhealth.org)

Mae clefyd pompe yn cael ei achosi gan ddiffygion genetig neu dysfunction o'r asid ensym lysosomal Alpha-glucosidase (GAA), gan arwain at gronni glycogen mewn cyhyrau (gan gynnwys cyhyrau procsimol a dialedd), sydd yn y pen draw yn arwain i niwed cyhyrau cynyddol ac anadferadwy. Mae'r clefyd prin hwn yn effeithio ar tua 50,000 o bobl ledled y byd, a gall ddod i'r amlwg unrhyw oedran o fabanod i oedolaeth hwyr. Mae clefyd Pompeii yn cael ei ddosbarthu fel arfer yn glefyd Pompe (LOPD) hwyr neu'n glefyd Pompe (IOPD). Mae cleifion â LOPD fel arfer yn ymddangos o'r flwyddyn gyntaf yn eu bywyd i fod yn oedolion hwyr. Mae symptomau nodweddiadol LOPD yn amharu ar swyddogaeth resbiradol a gwendid cyhyr ysgerbydol, sy'n aml yn arwain at amhariad ar eu gallu i ymarfer corff. Fel arfer bydd angen cadair olwyn ar gleifion i'w helpu i symud, neu efallai y bydd angen awyru mecanyddol i'w helpu i anadlu. Methiant resbiradol yw'r achos marwolaeth mwyaf cyffredin mewn cleifion â chlefyd Pompe. Pan ddosberthir clefyd Pompe fel IOPD, mae symptomau'n dechrau ymddangos cyn bod yn flwydd oed. Yn ogystal â gwendid cyhyrau ysgerbydol, effeithir ar swyddogaeth y galon hefyd yn gyffredinol.

Pwrpas therapi amnewid ensym Pompeii (ERT) yw cyflwyno ensymau (GAA) i lysosomau mewn celloedd cyhyrau i gymryd lle'r GAA coll neu ddiffyg. GAA yn ensym sy'n angenrheidiol i atal y croniad o glycogen mewn cyhyrau. Avaloglwcosidase Mae alffa'n glefyd Pompe dan ddatblygiad, sy'n anelu at wella cyflwyno ensymau i gelloedd cyhyrau, yn enwedig i gyhyrau ysgerbydol. O'i gymharu â'r feddyginiaeth gofal safonol alffa alglucosidase (Aglucosidase Alpha), mae'r cynnwys mannose-6-ffosffad (M6P) o alffa avaloglwcosidase yn cael ei gynyddu o tua 15 o weithiau, y diben yw helpu i gynyddu amsugno ensymau cellog a'r glycogen mewn meinweoedd targed yn glir. Nid yw perthnasedd clinigol y gwahaniaeth hwn wedi'i gadarnhau.

Lumizyme (glucosidase Alpha) yw'r ERT-genhedlaeth gyntaf a ddatblygwyd gan Sanofi ac mae wedi cael ei gymeradwyo ar gyfer trin Pompe. avaloglwcosidase Mae alffa'n ail genhedlaeth glucosidase Alpha (alglucosidase alfa) ERT, a gynlluniwyd yn benodol i wella targedu derbynyddion ac amsugno ensym i wella cliriad glycogen trwy fwy o affinedd ar gyfer derbynyddion M6P ar gelloedd cyhyrau a gwella effeithiolrwydd clinigol glwcosidase α. Mewn astudiaethau cyn-glinigol, dangosodd avaloglwcosidase alffa am 5 gwaith effeithiolrwydd aglucosidase α wrth leihau glycogen meinwe. Mewn model llygoden o haint Pompe, dangosodd avaloglwcosidase alffa lefel debyg o ostyngiad swbstrad mewn pumed dogn o alpha aglucosidase.