Mae Cyfnod Clinigol Cam 3 Tofacitinib Pfizer yn Lleihau Marwolaethau mewn Cleifion yn yr Ysbyty â Niwmonia COVID-19

Yn ddiweddar, canlyniadau treial clinigol Cam 3 STOP-COVID (NCT04469114) yn gwerthuso'r atalydd JAK llafartofacitinibwrth drin cleifion mewn ysbyty â niwmonia COVID-19, cyhoeddwyd yn y cyfnodolyn meddygol rhyngwladol New England Journal of Medicine (NEJM). Mae'r canlyniadau'n dangos, o'i gymharu â plasebo, y gall tofacitinib leihau'r risg o farwolaeth neu fethiant anadlol yn sylweddol mewn cleifion mewn ysbyty â COVID-19. Manylir ar yr erthygl yn: Tofacitinib mewn Cleifion yn yr Ysbyty â Niwmonia Covid-19.

Mae STOP-COVID yn dreial clinigol Cam 3 aml-ganolfan, ar hap, dwbl-ddall, a reolir gan placebo, a gynhelir mewn cleifion sy'n oedolion yn yr ysbyty â niwmonia COVID-19 nad ydynt wedi derbyn awyru anfewnwthiol neu ymledol, a yn anelu at werthuso Tofa Effeithlonrwydd a diogelwch tinib o'i gymharu â plasebo. Yn yr astudiaeth, neilltuwyd y cleifion hyn ar hap ar gymhareb 1: 1 ac roeddent yn derbyn tofacitinib (10 mg ar lafar, 2 gwaith y dydd) neu blasebo (ar lafar, 2 gwaith y dydd) am 14 diwrnod neu nes eu rhyddhau. Roedd y ddau grŵp o gleifion yn derbyn gofal safonol ar yr un pryd.

tofacitinibmecanwaith gweithredu: gwaharddiad JAK (llun o ddogfen PMID: 24883332)

Prif ddangosyddion canlyniad yr astudiaeth yw: defnyddio graddfa ddilyniannol 8 pwynt ar gyfer gwerthuso (sgôr: 1-8, yr isaf y mae'r sgôr yn ei nodi po waeth yw'r cyflwr), nifer yr achosion o farwolaeth neu fethiant anadlol o fewn 28 diwrnod. Fe wnaeth yr astudiaeth hefyd asesu marwolaethau a diogelwch pob achos. Yn y raddfa gorchymyn 8 pwynt: 1 pwynt (marwolaeth), 2 bwynt (mynd i'r ysbyty, gan ddefnyddio awyru mecanyddol ymledol neu ECMO), 3 phwynt (mynd i'r ysbyty, gan ddefnyddio awyru anfewnwthiol neu offer ocsigen llif uchel), 4 pwynt (mynd i'r ysbyty, sy'n gofyn am ychwanegiad ocsigen), 5 pwynt (yn yr ysbyty, nid oes angen ychwanegiad ocsigen - gofal meddygol parhaus [yn gysylltiedig â COVID-19 neu arall]), 6 phwynt (nid oes angen rhoi ysbyty, ychwanegiad ocsigen - nid oes angen gofal meddygol parhaus mwyach), 7 pwynt (Dim mynd i'r ysbyty, gweithgareddau cyfyngedig a / neu ychwanegiad ocsigen teulu), 8 pwynt (dim mynd i'r ysbyty, gweithgareddau diderfyn).

Yn yr astudiaeth, cofrestrwyd 289 o gleifion mewn 15 canolfan glinigol ym Mrasil. Yn gyffredinol, derbyniodd 89.3% o gleifion therapi glucocorticoid yn yr ysbyty. Erbyn diwrnod 28, yr achosion cronnus o farwolaeth neu fethiant anadlol yn y grŵp tofacitinib a'r grŵp plasebo oedd 18.1% a 29.0% (RR=0.63; 95% CI: 0.41-0.97; p=0.04). Yn y grŵp tofacitinib a'r grŵp plasebo, bu farw 2.8% a 5.5% o'r cleifion o unrhyw achos o fewn 28 diwrnod (HR=0.49; 95% CI: 0.15-1.63). O'i gymharu â'r grŵp plasebo, mae tebygolrwydd ytofacitinibgrŵp â sgôr salach ar y raddfa drefnol 8 pwynt oedd 0.60 (95% CI: 0.36-1.00) ar ddiwrnod 14 a 0.54 (95% CI) ar ddiwrnod 28: 0.27-1.06). Digwyddodd digwyddiadau niweidiol difrifol mewn 20 o gleifion (14.1%) yn y grŵp tofacitinib ac 17 o gleifion (12.0%) yn y grŵp plasebo.

Casgliad: Ymhlith cleifion sy'n oedolion â niwmonia COVID-19, mae gan y grŵp tofacitinib risg is o farwolaeth neu / fethiant anadlol o fewn 28 diwrnod o'i gymharu â'r grŵp plasebo.

Canlyniadau treialon clinigol STOP-COVID (ffynhonnell llun: NEJM)

Mae amlygiadau difrifol yr haint coronafirws newydd (SARS-CoV-2) yn cael eu gyrru gan batrwm o'r enw storm cytocin gyda interleukin-6 (IL-6), ffactor necrosis tiwmor alffa (TNF-α) a cytocinau eraill Mae ymateb imiwnedd gormodol yn gysylltiedig . Mae Tofacitinib yn atalydd dethol llafar o Janus kinase 1 a 3 (JAK1 / JAK3) gyda detholusrwydd swyddogaethol ar gyfer JAK2. Gall Tofacitinib rwystro'r llwybr trawsgludo mewngellol ar ôl i'r cytocin rwymo i'w dderbynnydd, felly nid yw'n sbarduno ymateb celloedd, ond mae'n anuniongyrchol yn atal cynhyrchu cytocin. Mae Tofacitinib hefyd yn rheoleiddio effeithiau interferon ac IL-6, gan leihau rhyddhau cytocinau o gelloedd T cynorthwyydd math 1 a math 17, sy'n gysylltiedig â pathogenesis syndrom trallod anadlol acíwt. Felly, gall rôl tofacitinib mewn sawl llwybr allweddol o'r rhaeadru llidiol wella anaf ysgyfaint cynyddol, wedi'i yrru gan lid, cleifion ysbyty COVID-19.

tofacitinibyw cynhwysyn fferyllol gweithredol Pfizer' s cyffur gwrthlidiol llafar Xeljanz. Cymeradwywyd Xeljanz ar gyfer marchnata yn yr Unol Daleithiau yn 2012 ac mae wedi cael ei gymeradwyo ar gyfer 4 arwydd therapiwtig hyd yn hyn: arthritis gwynegol (RA, oedolyn), arthritis soriatig (PsA, oedolyn), colitis briwiol (UC, oedolyn), arthritis idiopathig ifanc gyda polyarthritis gweithredol (pcJIA, ≥2 oed). Nid yw Tofacitinib wedi'i gymeradwyo na'i awdurdodi ar gyfer trin cleifion COVID-19.

Mae'n werth nodi bod FDA yr UD wedi ehangu awdurdodiad defnydd brys (EUA) atalydd JAK llafar Eli Lilly / Incyte Olumiant (baritinib), gan ganiatáu defnydd cyfun Neu ddim mewn cyfuniad â remdesivir (remdesivir) ar gyfer trin COVID -19 cleifion yn yr ysbyty, tra bod EUA o'r blaen wedi'i gyfyngu i gyfuno â remdesivir.

Ym mis Tachwedd 2020, rhoddodd FDA yr UD Olumiant EUA: Cyfuno Olumiant â Veklury (remdesivir) ar gyfer niwmonia coronafirws newydd a amheuir neu a gadarnhawyd gan labordy (COVID-19), ychwanegiad ocsigen / ocsigeniad mecanyddol ymledol an-ymledol neu noninvasive (ECMO ), oedolion yn yr ysbyty a chleifion pediatreg ≥2 oed. Y dos a argymhellir gan EUA yw: Olumiant 4 mg unwaith y dydd am 14 diwrnod neu nes ei ryddhau.

Ehangodd yr FDA yr EUA Olumiant yn seiliedig ar ddata o astudiaeth Cam 3 COV-BARRIER (NCT04421027) ar gyfer trin cleifion COVID-19 yn yr ysbyty. Cyhoeddwyd canlyniadau'r astudiaeth ym mis Ebrill eleni. Dangosodd y data, erbyn diwrnod 28, er nad oedd yr astudiaeth yn cwrdd â'r prif bwynt terfynol, o'i gymharu â gofal safonol plasebo + (SoC, gan gynnwys corticosteroidau a remdesivir), bydd gofal safonol Olumiant + Y risg o farwolaeth gostyngwyd 39% (p=0.0018).