Mae Atalydd Iptacopan Ffactor Cyflenwad Cyntaf Novartis yn Effeithiol wrth Drin Glomerwlopathi C3 (C3G)!

Cyhoeddodd Novartis yn ddiweddar fod astudiaeth glinigol cam 2 (NCT03832114) yn gwerthuso atalydd ffactor dethol B cyntaf iptacopan (LNP023) ar gyfer trin cleifion â glomerwlopathi C3 (C3G) wedi cyrraedd y pwynt olaf cynradd yn y ddwy garfan cleifion. Bydd y data hyn yn cael eu rhyddhau yng nghyfarfod blynyddol 2021 Cymdeithas Neffroleg America (ASN).

Mae C3G yn glomerwloneffritis cynradd hynod brin a difrifol, sy'n cael ei nodweddu gan anhwylder rheoleiddio cyflenwol. Mynychder blynyddol y clefyd ledled y byd yw 1-2 ran y filiwn. Mae tua 10,000 o achosion yn yr Unol Daleithiau, tua 10,500 o achosion yn Ewrop, tua 3,200 o achosion yn Japan, a thua 32,000 o achosion yn Tsieina. Mae C3G fel arfer yn cael ei ddiagnosio ymhlith pobl ifanc ac oedolion ifanc. Mae prognosis y clefyd yn wael iawn. Mae tua 50% o gleifion yn datblygu clefyd arennol cam olaf (ESRD) o fewn 10 mlynedd, ac mae 50-70% o gleifion yn ailwaelu ar ôl trawsblannu arennau.

Iptacopan yw'r atalydd ffactor B llafar cyntaf a ddarganfuwyd gan Sefydliad Ymchwil Biofeddygol Novartis. Mae ffactor B yn proteas serine allweddol yn llwybr amgen y system ategu. Mae gan Iptacopan y potensial i ddod y therapi wedi'i dargedu gyntaf i ohirio cynnydd dialysis C3G. Ym mis Hydref 2021, dyfarnodd Asiantaeth Rheoleiddio Meddyginiaethau a Chynhyrchion Gofal Iechyd Prydain (MHRA), y Sefydliad Cenedlaethol Iechyd a Optimeiddio Clinigol (NICE), a Ffederasiwn Meddygol yr Alban (SMC) y dyfynbris&i iptacopan; Pasbort Arloesi" ar gyfer trin C3G." cymwysterau.

Mae'r cyfarfod blynyddol ASN a gyhoeddwyd yn astudiaeth Cyfnod 2 label agored, 2 garfan, heb ei hapoli, sy'n ceisio gwerthuso triniaeth iptacopan' s cleifion C3G nad ydynt eto wedi cael trawsblaniad aren (cohort A) a phwy wedi derbyn trawsblaniad aren ac ar ôl hynny yn cael trawsblaniad organ. Effeithlonrwydd, diogelwch a ffarmacokinetics cleifion ag ailddigwyddiad C3G (Carfan B). Yn yr astudiaeth, yn ychwanegol at dderbyn therapi cefndir, roedd cleifion hefyd yn derbyn iptacopan trwy'r geg (200 mg, ddwywaith y dydd) am 12 wythnos. Prif bwynt terfynol carfan A oedd y gostyngiad mewn proteinwria (wedi'i fesur gan UPCR 24h) o'r llinell sylfaen i'r 12fed wythnos o driniaeth. Prif bwynt terfynol carfan B oedd y newid o'r llinell sylfaen i'r 12fed wythnos o sgôr dyddodiad C3 biopsi arennol (yn seiliedig ar ficrosgopeg immunofluorescence). Ar ôl cwblhau'r astudiaeth, gall pob claf ddewis derbyn triniaeth iptacopan barhaus yn yr astudiaeth estyniad tymor hir (NCT03955445).

Dangosodd y dadansoddiad terfynol: (1) Mewn cleifion yng ngharfan A (n=16), gostyngwyd proteinwria yn sylweddol 45% o'r llinell sylfaen ar 12fed wythnos y driniaeth (wedi'i fesur gan UPCR 24h, p=0.0003); (2) mewn cleifion yng ngharfan B (Yn n=7), ar 12fed wythnos y driniaeth, gostyngwyd dyddodiad protein C3 yn sylweddol o'r llinell sylfaen (wedi'i fesur gan sgôr C3 biopsi arennol, p=0.0313). (Sylwer: cofrestrwyd 11 o gleifion yng ngharfan B, ond dim ond 7 claf sydd â data i ddadansoddi diweddbwynt sylfaenol dyddodiad protein C3)

Yn ogystal, dangosodd y ddwy garfan ataliad cryf a pharhaus o weithgaredd llwybr amnewid a normaleiddio lefelau serwm C3 yn ystod 12 wythnos y driniaeth. Yn y data cyfun o'r ddwy garfan, fel yr aseswyd gan y gyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig (eGFR), arhosodd swyddogaeth arennol yn sefydlog ar ôl 12 wythnos (cynnydd cyfartalog o 1.04 mL / min o'i gymharu â'r llinell sylfaen). Dangosodd data o'r astudiaeth estynedig hirdymor a gyflwynwyd yn flaenorol (NCT03955445) fod swyddogaeth arennol 7 claf a gafodd driniaeth am 6 mis yn cael ei chynnal bryd hynny, gan nodi y gallai triniaeth iptacopan estynedig estyn neu hyd yn oed atal methiant arennol.

Yn y dadansoddiad terfynol, dangosodd iptacopan ddiogelwch a goddefgarwch da, ac nid amheuir bod unrhyw ddigwyddiadau niweidiol difrifol yn gysylltiedig ag iptacopan.

Dywedodd Edwin Wong, neffrolegydd ym Mhrifysgol Newcastle yn y Deyrnas Unedig, ymchwilydd arweiniol yr astudiaeth:" Roedd y data a ryddhawyd yng nghyfarfod blynyddol ASN yn manylu ar botensial iptacopan ar gyfer trin cleifion C3G a'r potensial ar gyfer triniaeth cleifion ag ailwaelu C3G ar ôl trawsblannu aren. Y canlyniadau hyn yw'r canlyniadau hyn. Mae'n bwysig i gleifion C3G, oherwydd mae proteinwria yn rhagfynegydd risg allweddol ar gyfer dilyniant clefyd yr arennau, a bydd dyddodiad protein C3 yn arwain at lid a niwed i'r arennau yn y pen draw."

Dywedodd John Tsai, pennaeth datblygu cyffuriau byd-eang a phrif swyddog meddygol Novartis Pharmaceuticals: “Mae C3G yn glefyd dinistriol. Yn y pen draw, gall cleifion wynebu dialysis arennau neu drawsblannu arennau. Gan nad oes triniaeth gymeradwy ar hyn o bryd, gall ohirio swyddogaeth yr arennau. Mae yna anghenion meddygol sylweddol heb eu diwallu ar gyfer trin dilyniant methiant. Mae'r data hyn yn dangos y gall iptacopan atal ffactor gyrru allweddol C3G yn gryf ac yn benodol - y llwybr cyflenwol amgen. Mae'r canlyniadau hefyd yn dangos bod gan iptacopan y potensial i ddarparu'r cleifion C3G cyntaf Ar gyfer therapi wedi'i dargedu, rydym wrthi'n recriwtio cleifion i gymryd rhan yn astudiaeth allweddol Cyfnod 3 appEAR-C3G."

strwythur cemegol iptacopan

Mae iptacopan yn atalydd ffactor B cyntaf, dosbarth, llafar, grymus, dethol, bach, ac ffactor gwrthdroadwy B. Mae ffactor B yn proteas serine allweddol yn llwybr amgen y system ategu.

Ar hyn o bryd, mae iptacopan yn cael ei ddatblygu i drin llawer o glefydau arennol a yrrir gan gyflenwad (CDRD) ag anghenion meddygol sylweddol heb eu diwallu, gan gynnwys C3G, neffropathi IgA, syndrom uremig hemolytig annodweddiadol (aHUS), neffropathi pilenog (MN)), a pharoxysmal y clefyd gwaed prin. hemoglobinuria nosol (PNH).

Dangosodd y data Cyfnod 2 cyhoeddedig: (1) bod trin IgAN â iptacopan yn lleihau proteinwria a swyddogaeth arennol sefydlog; (2) gostyngodd triniaeth C3G gyfradd ddirywiad y gyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig (eGFR) a swyddogaeth arennol sefydlog; (3) Mae trin PNH yn lleihau hemolysis mewnfasgwlaidd ac allfasgwlaidd yn sylweddol, gan alluogi'r rhan fwyaf o gleifion i wella'n gyflym ac yn hirhoedlog heb drallwysiad gwaed.

Er bod gan Novartis 35 mlynedd o hanes wrth drin trawsblaniad aren, iptacopan yw'r driniaeth gyntaf ar gyfer CDRD ar y gweill i drin clefyd yr arennau. Nod Novartis yw newid y dull triniaeth trwy dargedu un o ysgogwyr allweddol y clefydau prin a blaengar hyn, sydd â'r potensial i ymestyn oes cleifion CDRD nad ydynt yn ddialysis.