Mae Sgrinio trwybwn isel yn Darganfod Ymgeiswyr Cyffuriau Gwrth-falaria

Y rhifyn hwn o" Gwyddoniaeth Drosiadol Meddygaeth" cyhoeddodd waith y bu Sanofi yn gweithio gyda gwyddonwyr o sawl prifysgol i ddarganfod ymgeiswyr cyffuriau gwrth-afalaidd newydd. Yn wahanol i'r sgrinio trwybwn uchel prif ffrwd o filiynau o gyfansoddion, dewisodd yr awdur 350 o gyfansoddion o gyfansoddion clinigol Sanofi, ynghyd â 450 o gyfansoddion sydd â gweithgaredd penodol yn erbyn proteinau homologaidd rhywogaethau eraill o wahanol broteinau Plasmodiwm. Hidlo'r llyfrgell. Mae sgrinio'r 800 cyfansoddyn hyn gyda phrawf un gell yn cynhyrchu 6 cyfres o 120 o gyfansoddion hadau gyda gweithgaredd sy'n well nag 1uM, gyda chyfradd taro o 15%, sy'n llawer uwch na'r gyfradd taro sgrinio trwybwn uchel o ~ 0.5%. Adroddodd yr awdur yn fanwl am optimeiddio un o'r gyfres, ac arweiniodd addasiad cemegol syml at ymgeisydd cyffuriau gweithredol nM MMV688533. Mae gan y cyfansoddyn hwn nid yn unig sbectrwm gwrth-falaria eang a chychwyn cyflym, ond mae hefyd yn cael effaith hirhoedlog. Gall wella'r haint unwaith ar lafar mewn model llygoden wedi'i ddynoli, ond mae'r gwrthiant cyffuriau yn arafach. Mae'r cyfansoddyn hwn eisoes wedi cychwyn treialon clinigol cam I yn Awstralia.

Dadansoddiad ffynhonnell cyffuriau

Y llynedd gwnaeth' s goron newydd y byd yn ymwybodol o ddifrifoldeb afiechydon heintus. Wrth gwrs, afiechydon heintus fu'r prif afiechydon sy'n bygwth iechyd pobl ers yr hen amser, ac roedd y diwydiant fferyllol modern yn tarddu o gyffuriau gwrth-heintus. Er bod clefydau heintus mewn gwledydd datblygedig dan reolaeth yn y bôn, mae nifer fawr o bobl yn y byd yn dal i gael eu bygwth gan afiechydon heintus amrywiol. Clefydau esgeulusedig fel y'u gelwir (yn wahanol i glefydau prin oherwydd eu bod yn gyffredin iawn ond nad ydynt yn cael eu hastudio gan gwmnïau fferyllol) yw'r prif broblemau iechyd mewn gwledydd tlawd. Amcangyfrifir yn 2019, bod 2.29 miliwn o heintiau malaria a 400,000 o farwolaethau ledled y byd. Tua 10 mlynedd yn ôl, cychwynnodd y diwydiant fferyllol raglen datblygu cyffuriau ar y cyd ar gyfer clefydau a esgeuluswyd trofannol. Cyfrannodd llawer o wyddonwyr wedi ymddeol o'r diwydiant eu gwastraff fel gwirfoddolwyr. Mae'r cwmnïau fferyllol mawr hefyd yn darparu rhywfaint o gefnogaeth, megis darparu cyfansoddion sgrinio a gwneud rhai profion cyffredin (megis sefydlogrwydd).

Mae darganfod cyffuriau newydd fel arfer yn dechrau gyda sgrinio trwybwn uchel, ond os nad oes fframwaith moleciwlaidd addas yn y llyfrgell sgrinio, ni fydd cynyddu nifer y cyfansoddion yn cynyddu'r tebygolrwydd o ddod o hyd i blwm. Mae strategaeth sgrinio’r gwaith hwn yn gymharol glyfar, wrth gwrs, mae hefyd yn bosibl na fydd Sanofi yn cymryd cyffuriau gwrth-afalaidd fel ei brif waith, felly gorfodwyd yr awdur i fabwysiadu’r strategaeth hon. Mae'r broses fywyd yn gymhleth iawn, ac mae'n wyrth annealladwy y gall system weithio. Mae bywyd uwch yn ddim ond fi-well bywyd is. Mae gan lawer o broteinau swyddogaethau tebyg. Felly, mae cyfansoddion sy'n weithredol ar broteinau dynol yn fwy tebygol o fod yn weithredol ar broteinau malaria, cyn belled nad yw'r proteinau hyn yn unigryw i'r corff dynol. Gellir dod o hyd i 120 o gyfansoddion hynod weithgar allan o 800 o gyfansoddion sydd â chyfradd taro uchel. Mae hyn yn fy atgoffa o leidr enwog Jiang Yang y gofynnwyd iddo pam iddo ddwyn y banc. Dywedodd ei fod yn lle i arbed arian.

Daw hanner arall y cyfansoddion o gyfansoddion o ansawdd uchel sydd wedi mynd i mewn i'r clinig. Er nad Plasmodiwm yw targed therapiwtig y cyfansoddion hyn o reidrwydd, maent i gyd yn gyfansoddion sydd wedi'u optimeiddio'n fawr. Yn ychwanegol at y gweithgaredd hynod uchel i'r targed targed, mae llawer o briodweddau'r cynnyrch cyffuriau fel sefydlogrwydd cemegol, sefydlogrwydd metabolig, dosbarthiad, gweithgaredd y tu allan i'r targed ac eiddo eraill wedi'u optimeiddio'n systematig. Y dyfynbris&fel y'i gelwir; yn agos at y dyfynbris coch &; a" yn agos at yr inc inc &; yn ddu, fel unwaith y bydd cyfansoddyn yn taro'ch targed sgrinio, mae'n llawer llai anodd optimeiddio i mewn i gyffur na chyfansoddyn ar hap. Mae ansawdd y blaen yr un peth â'r safle ar gae gêm bêl-droed, sy'n hanfodol i lwyddiant. Fel rheol nid yw colli'r bêl yn y cwrt cefn yn rhy nerfus, ond os collir y bêl yn y cwrt cosbi oherwydd bod siawns y gwrthwynebydd' s yn cynyddu'n fawr, fel rheol mae'n fai technegol i derfynu'r gwrthwynebydd [GG ] # 39; s ymosodiad. Mae optimeiddio plwm yn egwyddor. Os yw'r plwm yn gyfansoddyn ar hap, gall unrhyw eiddo gostyngedig ddileu 99.9% o'ch cyfansoddion newydd.

Nid yw mecanwaith moleciwlaidd MMV688533 yn glir eto, a allai fod yn ddiffyg pwysig. O safbwynt strwythur moleciwlaidd, mae 2-pyridylamide, a esblygodd o'r grŵp pyridin, yn isostere rhesymol, ond gall hefyd fod yn grŵp cymhleth metel, a allai achosi rhywfaint o drafferth yn y corff dynol. Er bod y grŵp alkynyl o diazonium yn fwy sefydlog na diazonium, mae hefyd yn fan problemus metabolig. Gall y grŵp ceton a ffurfiwyd ar ôl ocsideiddio hefyd fod yn wenwynig. Yn ffodus, nid oes angen gweinyddu'r tymor hir ar y cyffur hwn, felly mae'r gofynion diogelwch yn isel. Mae malaria yn glefyd difrifol, ond yn anffodus mae hefyd yn glefyd sydd wedi'i esgeuluso. Mae'r gwyddonwyr hyn yn deilwng o ganmoliaeth am ddarganfod yr ymgeisydd cyffuriau hwn gyda chreadigrwydd cost isel ac uchel, ac mae hefyd yn werth dysgu gan gwmnïau fferyllol eraill. Er bod MGM wedi cynhyrchu llawer o blockbusters clasurol, mae Blumhouse, sy'n defnyddio model busnes cost isel, hefyd wedi cynhyrchu sawl ffilm ddylanwadol yn ystod y 10 mlynedd diwethaf." Mae gan y bobl greadigrwydd diderfyn," ac mae gwyddonwyr hefyd yn agos.