GlaxoSmithKline Rukobia Cymeradwywyd gan yr UE: Mecaniaeth Gwrth-HIV Newydd

Cwmni ymchwil a datblygu cyffuriau HIV/AIDS yw ViiV Healthcare a reolir gan GlaxoSmithKline (GSK) a Pfizer a Shionogi. Yn ddiweddar, cyhoeddodd y cwmni fod y Comisiwn Ewropeaidd (CE) wedi cymeradwyo tabledi rhyddhau parhaus Rukobia (fostemsavir) 600mg, ynghyd â chyffuriau gwrth-ôl-retrofeirysol eraill, ar gyfer trin HIV-1 sy'n gwrthsefyll cyffuriau aml-gyffur na ellir eu hadeiladu fel rhaglen wrthfeirysol lesol Pobl sydd wedi'u heintio gan oedolion.

Mae Rukobia yn ataliwr ymlyniad HIV arloesol sy'n gweithio drwy dargedu cam cyntaf y cylch bywyd HIV. Nid oes ganddo unrhyw groeswredd â chyffuriau ARV eraill sydd wedi'u cymeradwyo. Bydd hyn yn darparu ymwrthedd i sawl cyffur, Mae cleifion sydd mewn perygl o symud y clefyd a marwolaeth yn cynnig opsiwn triniaeth newydd.

Mae Rukobia yn rhwystr ymlyniad newydd ar gyfer trin haint HIV-1. Ym mis Mehefin 2020, cymeradwywyd Rukobia gan fda'r DU. Yr arwyddion yw: ynghyd â chyffuriau ARV eraill, a ddefnyddir i drin therapïau HIV lluosog (profiad helaeth o driniaeth, HTE), ac oherwydd ymwrthedd i gyffuriau/anoddefgarwch neu ddiogelwch I'r rhai sydd â HIV-1 sy'n gwrthsefyll cyffuriau sydd wedi methu eu gatrawd ARV presennol. Yn astudiaeth ganolog BRIGHT Cam III, mae'r rhan fwyaf (60%) Derbyniodd pobl heintiedig sy'n gwrthsefyll HIV-1 sy'n gwrthsefyll cyffuriau HTE Rukobia a'u triniaeth gefndir optimaidd i gyflawni a chynnal llethu feirysol tan 96 wythnos, ac mae technoleg celloedd CD4+ T ar gael yn glinigol Ystyr gwella.

Mae cynnydd sylweddol yn ystod yr ychydig ddegawdau diwethaf wedi gwella'n sylweddol y driniaeth o HIV, ac i lawer o gleifion, ystyrir bod HIV yn glefyd gydol oes dadleuol. Fodd bynnag, oherwydd ymwrthedd i gyffuriau, goddefgarwch neu ystyriaethau diogelwch, nid oes gan gleifion HTE sy'n oedolion (tua 6% o bobl sydd wedi'u heintio â HIV) fawr ddim dewis, os o gwbl, ac maent mewn perygl o ddilyniant a marwolaeth AIDS, ac mae angen opsiynau triniaeth ychwanegol ar frys .

Bydd cymeradwyo Rukobia ar gyfer marchnata yn opsiwn triniaeth pwysig i'r rhai sydd wedi'u heintio ag oedolion HIV-1 sy'n gwrthsefyll HTE nad ydynt yn gallu defnyddio cyffuriau sy'n bodoli eisoes i atal a chynnal llethu feirysol oherwydd gwahanol resymau. Yn y blaen, mae FDA'r Unol Daleithiau wedi rhoi cymhwyster llwybr carlam Rukobia, cymhwyster adolygu blaenoriaeth, a chymhwyster cyffuriau arloesol. Mae LCA yr Undeb Ewropeaidd wedi rhoi'r cymhwyster i Rukobia ar gyfer asesu carlam.

Mae cynhwysion fferyllol gweithredol Rukobia yn fostemsavir, sy'n ataliwr ymlyniad HIV-1 o'r radd flaenaf. Mae Fostemsavir yn procio temsavir. Ar ôl gweinyddu'r geg, gellir trosi fostemsavir yn temsavir, sydd wedyn yn cael ei amsugno ac yn cael effeithiau gwrthfeirysol drwy atodi'n uniongyrchol i isuned glycoprotein 120 (gp120) arwyneb y firws. Drwy rwymo'r lleoliad hwn ar y feirws, mae temsavir yn atal y feirws HIV rhag atodi celloedd T CD4+ system imiwnedd y gwesteiwr a chelloedd imiwnedd eraill, ac yn atal y feirws HIV rhag heintio'r celloedd hyn a'u cynnal. Gan mai Rukobia yw'r therapi gwrth-ôl-retrofeirol cyntaf ar gyfer cam cyntaf (ymlyniad) y cylch firysau, nid yw wedi dangos ymwrthedd i fathau eraill o gyffuriau gwrth-ôl-retrofeirol, a allai helpu i ddatblygu ymwrthedd i'r rhan fwyaf o gyffuriau eraill Haint HIV a ysgogir gan gyffuriau.

Dros y 30 mlynedd diwethaf, gwnaed cynnydd anhygoel o ran trin HIV. Gall cyffuriau gwrth-ôl-retrofeidiol atal HIV yn effeithiol, sy'n helpu i leihau cynnydd mewn clefydau, trosglwyddo HIV, a marwolaethau sy'n gysylltiedig ag AIDS. Fodd bynnag, oherwydd galluoedd newidiol HIV, gall rhai cleifion ddatblygu ymwrthedd i gyffuriau gwrth-ôl-retrofeirol, gan arwain at fethu ei gynllun triniaeth. Gall heriau o ran goddef, diogelwch a rhyngweithio â chyffuriau leihau ymhellach nifer y therapïau gwrth-ôl-retrofeirol y gellir eu derbyn wrth gynllunio opsiynau triniaeth effeithiol. Mae anghenion meddygol sylweddol heb eu diwallu o hyd ar gyfer cleifion sy'n gwrthsefyll sawl cyffur sydd wedi derbyn nifer o raglenni o'r blaen ac na allant atal HIV yn llwyddiannus. Mae canlyniadau ymchwil effeithiolrwydd a diogelwch prosiect datblygu clinigol Rukobia yn dangos bod gan y cyffur botensial unigryw ar gyfer cleifion sydd wedi'u heintio â HIV sy'n gwrthsefyll sawl cyffur y mae angen opsiynau triniaeth newydd arnynt. Bydd cymeradwyaeth Rukobia i'r farchnad yn ffordd newydd o helpu cleifion o'r fath i gael llethu feirysol.

Strwythur moleciwlaidd fostemsavir (ffynhonnell y llun: Wicipedia)

Mae cymeradwyaeth yr UE yn seiliedig ar ddata o astudiaeth ganolog CAM III BRIGHT (NCT02362503) mewn cleifion HIV sy'n gwrthsefyll sawl cyffur HTE. Cyhoeddwyd canlyniadau 96 wythnos yr astudiaeth yng Nghynhadledd Gwyddor AIDS y Gymdeithas AIDS Ryngwladol (IAS 2019) 2019 ym Mexico City ym mis Gorffennaf 2019.

Mae BRIGHT yn astudiaeth ddwy garfan (ar hap ac ar hap) a werthusodd ddiogelwch ac effeithiolrwydd y fostemsavir atal ymlyniad HIV-1 mewn oedolion heintiedig HIV-1 a oedd wedi'u gor-drin yn flaenorol ( HTE). Cofrestrwyd cyfanswm o 371 o gleifion yn yr astudiaeth. Er bod y cleifion hyn yn cymryd cyffuriau gwrth-ôl-retrofeirol (ARV), roedd lefelau gwaed y feirws (HIV-RNA) yn dal yn uchel. Cafodd y rhan fwyaf o gleifion driniaeth HIV am fwy na 15 mlynedd (71%), wedi derbyn 5 neu fwy o driniaethau HIV gwahanol (85%) a/neu roedd ganddynt hanes o AIDS (86%) cyn mynd i mewn i'r treial.

Cofnododd pob claf ymwrthedd i gyffuriau, annioddaredd a/neu wrtharwyddion i 4 o'r 6 cyffur ARV sydd ar gael ar hyn o bryd. Yn y garfan ar hap (n=272), rhaid i gleifion gynnal gweithgarwch llawn ar Ddosbarth 1 ond dim mwy na chyffuriau ARV Dosbarth 2 ar y llinell sylfaen, ac ni allant ffurfio cynllun ARV hyfyw o'u cyffuriau sy'n weddill. Neilltuwyd y cleifion hyn ar hap ar gymhareb o 3:1, a'u hychwanegu'n ddall at fostemsavir neu blebo (n=272) i'w cynllun triniaeth aflwyddiannus presennol, a chafodd fonotherapi swyddogaethol am 8 diwrnod. Neilltuwyd cleifion (n=99) nad oedd ganddynt unrhyw weithgarwch llawn arall ar gyfer yr ARV cymeradwy i garfan nad oedd yn hap a chafodd fostemsavir label agored a therapi cefndir optimaidd (OBT) ar ddiwrnod 1. Prif bwynt terfyn yr astudiaeth oedd y newid cyfartalog mewn log 10 HIV-1 RNA o'r garfan ar hap rhwng diwrnod 1 a diwrnod 8. Ar ôl y cyfnod o 8 diwrnod o ddall, cafodd pob claf yn y garfan ar hap fostemsavir label agored a therapi cefndir optimaidd. Ymhlith y pwyntiau terfyn eilaidd allweddol mae gwydnwch yr ymateb ar 24, 48 a 96 wythnos, yn ogystal â'r newid diogelwch o'r llinell sylfaen mewn technoleg celloedd CD4+ ac ymddangosiad ymwrthedd i firysau.

Dangosodd y canlyniadau, yn seiliedig ar y gostyngiad cyfartalog addasedig mewn RNA HIV-1 o ddiwrnod 1 i ddiwrnod 8 yn y garfan ar hap, fod y dadansoddiad prif bwynt terfyn yn dangos bod fostemsavir yn well na phlabo (gostyngiad o 0. 79 a 0.17 log10 c/mL, yn y drefn honno; t<0.0001, intention-to-treat-exposure="" [itt-e]="" population).="" in="" a="" randomized="" cohort,="" the="" rates="" of="" virological="" suppression="" and="" immune="" response="" continued="" to="" increase="" from="" 24="" weeks="" to="" 96="" weeks="" in="" this="" difficult-to-treat="" multidrug="" resistant="" hiv-1="" patient="">

Data penodol: Ymhlith cleifion sy'n cael eu trin â therapi cefndir fostemsavir a optimaidd (OBT) mewn carfan ar hap, y rhai a gyflawnodd atal feirysol (HIV-1 RNA<40 copies/ml="" [c/ml])="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="" of="" treatment="" the="" proportion="" of="" patients="" were="" 53%,="" 54%,="" and="" 60%="" (n="163/272)." with="" the="" passage="" of="" time,="" patients="" showed="" continuous="" immune="" improvement,="" and="" the="" average="" change="" of="" cd4+="" cell="" count="" continued="" to="" increase="" (90,="" 139,="" and="" 205="" cells/μl="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="">

Yn yr astudiaeth, yr adweithiau andwyol mwyaf cyffredin (≥5%, pob gradd) oedd cyfog a dyddiadura. Erbyn y 96ain wythnos, roedd cyfran y cleifion a roddodd y gorau i driniaeth fostemsavir oherwydd digwyddiadau andwyol yn 7% (ar hap: 5%, heb hap: 2%).