Evobrutinib: Yr Atalydd BTK Cyntaf i Leihau Lesion (SLE) sy'n Ehangu'n Araf!

Yn ddiweddar, cyhoeddodd Merck (Merck KGaA) ddata ôl-ddadansoddiad treial clinigol cam 2 yn 37ain Cyngres y Gymdeithas Ewropeaidd ar gyfer Trin ac Ymchwil Sglerosis Ymledol (ECTRIMS), a gadarnhaodd: athreiddedd y geg, y system nerfol ganolog (CNS) , Gall evobutinib atalydd tyrosine kinase (BTKi) cwbl gofalent Bruton' s effeithio ar niwed i'r ymennydd sy'n gysylltiedig â llid cronig yn y system nerfol ganolog (CNS), gan ei gwneud y cyntaf i gael ei brofi i leihau briwiau ymledu araf yn sylweddol ( briw sy'n ehangu'n araf, SEL) BTKi. Mae SEL yn friw sglerosis ymledol cronig, gweithredol, datgymalu (MS) ac fe'i hystyrir yn ddangosydd cynnar o ddatblygiad clefyd MS.

Gwerthusodd y dadansoddiad o astudiaeth Cam 2 effaith triniaeth evobrutinib ar gyfaint SEL o'r archwiliad sylfaenol i wythnos 48. O'i gymharu â plasebo, gostyngodd evobrutinib gyfaint SEL mewn dull dos-ddibynnol, gyda 75 mg ddwywaith y dydd yn cael yr effaith uchaf (t=0.047). Yn y dadansoddiad is-grŵp, roedd effaith evobrutinib ar gyfaint SEL hefyd yn arbennig o amlwg mewn cleifion â chlefyd mwy difrifol.

Mae SEL yn ganlyniad posibl i gronni difrod niwronau, yn enwedig colli axon, ac nid oes gan ei ddigwyddiad unrhyw beth i'w wneud â llid acíwt sy'n gysylltiedig â briwiau Gd +. Mae'r canlyniadau hyn, ynghyd â'r gostyngiad a adroddwyd yn flaenorol mewn briwiau Gd +, yn dangos y gall evobrutinib leihau niwro-fflamio acíwt a chronig, sydd gyda'i gilydd yn cyfrannu at waethygu anabledd. Mae'r dadansoddiad hwn yn dangos am y tro cyntaf y gall atalyddion BTK leihau cyfaint SEL yn sylweddol mewn cleifion ag MS cylchol, gan ddarparu tystiolaeth bellach i gefnogi mecanwaith gweithredu evobrutinib wrth drin RMS, ac amlygu effaith bosibl y moleciwl hwn ar niwro-genhedlaeth a dilyniant afiechyd.

Yn ogystal â mesur cyfaint SEL, mae asesu lefelau cadwyn golau niwrofilament gwaed (NfL) yn ddull arall sy'n dod i'r amlwg i asesu dilyniant clefyd MS. Dangosodd data a rannwyd yn flaenorol fod evobrutinib wedi gostwng lefelau NfL gwaed yn sylweddol mor gynnar â'r 12fed wythnos, ac roedd y lefelau NfL yn dal i ostwng ar ôl 24 wythnos ar adeg y dadansoddiad diwethaf.

Dangosodd darn arall o ddata newydd o'r dadansoddiad post-mortem o'r treial cam 2 a gyhoeddwyd yn y cyfarfod y gall lefelau llinell sylfaen uchel o NfL ragweld y bydd yn digwydd eto a chynnydd mewn gweithgaredd briw delweddu cyseiniant magnetig (MRI). O'i gymharu â plasebo neu 25 mg evobrutinib (unwaith y dydd), gall 75 mg evobrutinib (unwaith y dydd) neu ddwywaith y dydd yn ystod y cyfnod triniaeth 24 wythnos leihau canlyniadau MRI ac ailddigwyddiad, hyd yn oed mewn cleifion MS datblygedig sydd â lefelau NfL llinell sylfaen uchel. Mae'r canfyddiadau rhagarweiniol hyn o ddata NfL a data SEL yn parhau i ddangos buddion posibl evobrutinib wrth ddatblygu clefydau.

Cyhoeddwyd hefyd y set ddata ddiogelwch gynhwysfawr fwyaf helaeth o atalyddion BTK mewn clefydau hunanimiwn. Mae'r dadansoddiad yn defnyddio data cyfanredol o dreialon clinigol 3 cham 2 o 1083 o gleifion â lupus erythematosus systemig (SLE) ac RMS arthritis gwynegol (RA), gan gynnwys gwahanol ddosau (25mg neu 75mg unwaith y dydd, neu 50mg neu 75mg 2 gwaith y dydd). Dangosodd y dadansoddiad fod evobrutinib yn cael ei oddef yn dda ar y cyfan, a bod nifer yr achosion o ddigwyddiadau niweidiol o gymharu â plasebo yn debyg mewn arwyddion ac ar draws treialon. Y digwyddiadau niweidiol mwyaf cyffredin a adroddwyd oedd heintiau'r llwybr wrinol (9.5% o'i gymharu â 8.5% [plasebo]), nasopharyngitis (7.3% o'i gymharu â 5.5% [plasebo]), dolur rhydd (6.2% o'i gymharu â 4.8% [plasebo]) a C aminotransferase Dyrchafedig (ALT ) (2.9% o'i gymharu â 1.5% [plasebo]). Mae'r transaminase afu uchel yn anghymesur ac yn gildroadwy ar ôl stopio'r cyffur.

Dywedodd Danny Bar Zohar, MD, Pennaeth Datblygu Byd-eang Busnes Gofal Iechyd Merck: “Mae angen brys am therapïau newydd ar gyfer niwro-fflamio cronig cynnar RMS i atal cynnydd a chronni anabledd yn effeithiol. Evobrutinib yw'r cyntaf o'i fath ar SEL a NfL. Ystyrir bod data BTKi yn y dosbarth yn rhagweld dilyniant afiechyd, gan gadarnhau ymhellach ein cred ym mhotensial evobrutinib fel yr opsiwn triniaeth orau i gleifion ag MS atglafychol."

strwythur cemegol evobrutinib

Mae sglerosis ymledol (MS) yn glefyd cronig y system nerfol ganolog a'r clefyd niwrolegol an-drawmatig, analluog mwyaf cyffredin mewn pobl ifanc. Amcangyfrifir bod oddeutu 2.8 miliwn o bobl ledled y byd yn dioddef o MS. Er y gall y symptomau amrywio, mae symptomau mwyaf cyffredin MS yn cynnwys golwg aneglur, fferdod neu goglais yn yr eithafion, a phroblemau cryfder a chydsymud. Y math sy'n digwydd eto o sglerosis ymledol yw'r mwyaf cyffredin.

Ar hyn o bryd mae Evobrutinib (M2951) mewn datblygiad clinigol i archwilio ei botensial fel triniaeth ar gyfer MS. Mae'r cyffur yn atalydd llafar, hynod ddetholus o Bruton' s tyrosine kinase (BTK). Mae BTK yn chwarae rhan bwysig yn natblygiad a swyddogaeth amrywiaeth o gelloedd imiwnedd gan gynnwys lymffocytau B a macroffagau.

Dyluniwyd Evobrutinib i atal ymatebion celloedd B mawr, megis amlhau, rhyddhau gwrthgyrff a cytocinau, heb effeithio'n uniongyrchol ar gelloedd T. Credir bod ataliad BTK yn rhwystro celloedd sy'n cynhyrchu autoantibody. Mae astudiaethau preclinical wedi dangos y gallai ataliad BTK gael effaith therapiwtig ar rai clefydau hunanimiwn. Ar hyn o bryd, mae'r prosiect datblygu clinigol cam III byd-eang yn gwerthuso evobrutinib ar gyfer trin MS. Mae'r prosiect yn cynnwys 2 astudiaeth cyfnod III allweddol, ESBLYGIAD RMS 1 a 2. Mae Evobrutinib wrthi'n cael ei ddatblygu'n glinigol ac nid yw wedi'i gymeradwyo gan unrhyw wlad.