Eli Lilly LOXO-305 Wedi Dangos Effeithlonrwydd Cryf Wrth Drin Cleifion CLL/SLL Gydag Arddangosfeydd BTK Covalent!

Loxo Oncolon, cwmni oncoleg o dan Eli Lilly, cyhoeddi'n ddiweddar y cyffur gwrth-ganser a dargedwyd LOXO-305 ar gyfer trin lewkemia lymffocytig cronig (CLL) a lymffoma celloedd bach yng Nghyfarfod Blynyddol 62ain Cymdeithas Hematoleg America (ASH). SLL) Y data diweddaraf o dreial clinigol BRUIN Cam 1/2 byd-eang. Mae LOXO-305 yn ataliwr ymchwil, detholus iawn, nad yw'n ymwneud â'r cyhoedd, sef ataliwr teiosine kinase Bruton (BTK).

Mae data'n dangos, mewn cleifion CLL/SLL sydd wedi cael triniaeth atal BTK o'r blaen, mai'r gyfradd ymateb gyffredinol (ORR) yw 62%, ac mewn cleifion sydd â dilyniant o 10 mis neu fwy, mae'r ORR yn cynyddu i 84%, waeth beth fo'r BTK blaenorol Mae'r ORR yn gyson â'r rheswm dros dynnu'n ôl neu statws mwtaniad BTK. Gwelwyd ORRs tebyg mewn cleifion a oedd wedi derbyn pob math o therapïau a oedd ar gael yn flaenorol (cemotherapi, gwrthgyrff gwrth-CD20, swildod BTK, swildod BCL2, swildod PI3Kδ). Ymhlith y cleifion y mae eu cyflwr wedi'i gyfeirio, mae 94% yn dal i gael eu hepgor ac maent yn dal i gael eu trin.

Dywedodd Anthony Mato, MD, cyfarwyddwr y Rhaglen CLL yng Nghanolfan Ganser Coffa Sloan-Kettering: "Mae'r data a gyhoeddwyd ar ASH yn datgelu bod LOXO-305 yn cael ei drin ymlaen ymlaen (wedi'i drin yn drwm) ) Mae ganddo ddiogelwch ac effeithiolrwydd calonogol a chyson mewn cleifion â CLL a SLL, waeth beth fo'r therapïau blaenorol, y rheswm dros dorri ar draws y therapïau hyn, neu a oes mwtanau ymwrthedd. Ar gyfer cleifion sydd wedi cael triniaeth atal BTK cofroddion o'r blaen Gan fod angen therapïau newydd arnom fwyfwy, gall LOXO-305 ganiatáu i ni barhau i drin cleifion yn yr un dosbarth biolegol o gyffuriau cyn rhoi cynnig ar driniaethau mwy cymhleth."

Dywedodd David Hyman, Prif Swyddog Meddygol Loxo Oncology: "Mae data LOXO-305 yn parhau i ragori ar ein disgwyliadau, ac rydym yn gyffrous iawn am yr hyn y mae'r data hyn yn ei olygu i gleifion â CLL ac SLL. Mae'r data newydd hyn yn cadarnhau ymhellach ein gosodiad bod modd rhwymol gwrthdroadwy'r cyffur, detholusrwydd uchel a ffarmacolegol cryf yn darparu opsiwn triniaeth gwahaniaethol ar gyfer lewkemia B-cell a lymffoma. Edrychwn ymlaen at lansio trydydd cam y prosiect yn 2021."

Mae'r data allweddol a gyhoeddwyd yng nghyfarfod blynyddol ASH yn cynnwys: Ar 27 Medi 2020, cofrestrwyd cyfanswm o 323 o gleifion yn yr astudiaeth, gan gynnwys 170 o gleifion CLL/SLL, 61 o gleifion lymffoma celloedd mantle (MCL), a 26 peli enfawr Fahrenheit Cleifion ag albwminemia (WM) a 66 o gleifion â lymffomâu B-gell eraill. Yn y gorffennol, mae cleifion CLL/SLL wedi derbyn canolrif o 3 opsiwn triniaeth, cafodd 86% driniaeth atal BTK, cafodd 90% driniaeth gwrthgyrff gwrth-CD20, cafodd 82% gemotherapi, derbyniodd 34% driniaeth venetoclax (Cyffuriau atal BCL-2), derbyniodd 21% ataliwr PI3K, cafodd 6% driniaeth CAR-T genedlaethol, a chafodd 2% driniaeth aloi

Dangosodd y dadansoddiad ffarmacolegol o'r cyfnod dwysáu dos fod yr amlygiad i'r gymhareb dos yn dangos cysondeb dros yr ystod dos gyfan o 25 mg i 300 mg y dydd, gydag amrywioldeb isel o gleifion i gleifion. Yn ystod y cyfnod dosio cyfan, roedd dos o 100 mg ac uwch unwaith y dydd yn fwy na'r targed BTK IC90. Gwelwyd yr ymateb i driniaeth o lefel y dos cyntaf.

Mae'r data effeithiolrwydd ar gyfer ASH yn seiliedig ar asesiad peidio â chodi'r astudiaeth. Ymhlith y 139 o gleifion CLL/SLL a gafodd eu trin ar bob lefel dos, roedd 88 yn cael eu hepgor, gan gynnwys 69 o beidio â chodi'n rhannol (PR), 19 o beidio â chodi'n rhannol gyda lymffocytosis (PR-L), 45 o glefydau sefydlog (SD), Daeth un achos o glefyd cynyddol (PD) a 5 achos i ben cyn y gwerthusiad cyntaf o effeithiolrwydd ac fe'i hystyriwyd yn amhrisiadwy (HEFIN). Dangosodd y canlyniadau mai'r gyfradd ymateb gyffredinol (ORR) oedd 63% (95%CI: 55-71).

Mae ORR yn gyson mewn gwahanol is-grwpiau o gleifion CLL/SLL, gan gynnwys: (1) Ymhlith 121 o gleifion rhagdriniaeth BTK ag effeithiolrwydd amhrisiadwy, ROEDD ORR yn 62% (95%CI: 53-71), ac yna am 10 mis I gleifion yn hirach na hynny, cododd ORR i 84% (21/25). Dros amser, mae dyfnhau'r ymateb hwn yn gyson â swildod BTK eraill, sy'n dangos y bydd effeithiolrwydd cyffredinol LOXO-305 yn parhau i gynyddu gyda rhagor o ddilyniant. (2) Roedd ORR cleifion a oedd gynt yn rhoi'r gorau i atal BTK cofrodd oherwydd cynnydd mewn clefydau (67%[53/79]) yn debyg i gleifion a oedd yn rhoi'r gorau i driniaeth oherwydd gwenwyndra neu resymau eraill (52%[22/42]). (3) Mae ORR cleifion â mwtaniad BTK C481 (71%[17/24]) yn debyg i gleifion heb fwtaniad BTK C481 (66%[43/65]). (4) Roedd yr ORR yn 69% (27/39) mewn cleifion a oedd wedi derbyn cemotherapi, swildod BTK cofroddion, a swildod BCL-2 o'r blaen. (5) Roedd yr ORR yn 58% (7/12) mewn cleifion a oedd wedi derbyn pob un o'r 5 math o therapïau CLL/SLL sydd ar gael yn flaenorol (gan gynnwys cemotherapi, swildod BTK cofroddion, swildod BCL-2, swildod PI3K) . (6) Ymhlith 28 o gleifion â dileu 17c, mwtaniad TP53 neu'r ddau, yr ORR oedd 79% (22/28).

O'r dyddiad torri data, mae 88% o gleifion CLL/SLL yn dal i dderbyn triniaeth LOXO-305. Gellir asesu effeithiolrwydd. Yr amser dilynol canolrifol ar gyfer cleifion CLL/SLL yw 6 mis. Ymhlith yr 88 o gleifion â CLL/SLL sy'n cael eu hepgor, ac eithrio 5 claf (cynnydd o 4 achos, 1 achos cysylltiadau cyhoeddus a dewis rhoi'r gorau i drawsblannu), mae'r gweddill yn dal i gael triniaeth. Parhaodd cleifion sydd â'r amser dilynol hwyaf i gael triniaeth am 17.8 mis.

Roedd yr adroddiad yn y cyfarfod yn darparu data diogelwch ar gyfer poblogaeth yr astudiaeth BRUIN gofrestredig gyfan. Ymhlith y 323 o gleifion a gofrestrwyd yn yr astudiaeth hon, y digwyddiadau andwyol mwyaf cyffredin oedd blinder (20%), dyddiadura (17%), a chontwll (13%). Yn ogystal, digwyddodd y ddau fath o ddigwyddiadau andwyol sy'n gysylltiedig fel arfer â swildod BTK, sef arrhythmia atrïaidd a gwaedu, mewn 2 glaf ac 1 claf, yn y drefn honno, a chredodd yr ymchwilwyr nad oeddent yn gysylltiedig â LOXO-305. Gwelwyd torri ar draws, lleihau a therfynu digwyddiadau andwyol sy'n gysylltiedig â chyffuriau yn barhaol mewn 8%, 2.2%, ac 1.5% o gleifion. Nid oes unrhyw adroddiadau gwenwynig sy'n cyfyngu ar ddos ac nid yw'r dos uchaf a oddefir (MTD) wedi'i gyrraedd.

Darganfuwyd LOXO-305 gan Loxo Oncolon, cwmni datblygu cyffuriau manwl oncoleg Americanaidd, ac fe'i caffaelwyd gan Eli Lilly am $8 biliwn ddechrau mis Ionawr eleni. Mae LOXO-305 yn ataliwr ymchwil, detholus iawn, nad yw'n govalent Bruton (BTK). Mae BTK yn chwarae rhan allweddol yn llwybr signalau derbynyddion gwrth-gen celloedd B, ac mae'n angenrheidiol ar gyfer datblygu, actifadu a goroesi celloedd gwaed gwyn arferol (celloedd B) a chelloedd B malaen. Mae BTK yn darged moleciwlaidd effeithiol, a geir mewn llawer o lewkemias a lymffomâu B-gell, gan gynnwys lewkemia lymffocytig cronig (CLL), Waldenstrom macroglobwlinemia, lymffoma celloedd mantle (MCL) a lymffoma parth ymylol (MZL) ).

Ar hyn o bryd, mae swildod BTK sydd ar gael yn llesteirio BTK yn ddiymdwth, ac mae effeithiolrwydd hirdymor y therapïau hyn wedi'i gyfyngu gan ymwrthedd a gaffaelwyd, yn fwyaf cyffredin drwy'r mwtaniad BTK C481 ac anoddefgarwch oherwydd atal targedau cellog eraill heb eu targedu Suffer. Mae LOXO-305 wedi'i gynllunio i rwymo'n wrthdroi i BTK, gan gynnal gweithgarwch ym mhresenoldeb C481 a gaffaelwyd mwtanau ymwrthedd, tra'n osgoi dew eraill nad ydynt wedi'u targedu sy'n gysylltiedig â datblygu swildod BTK cofroddion a heb fod yn govalent.

Yn ogystal â'r treial MCL Cam 3 a gyhoeddwyd yn flaenorol, mae Loxo Oncolon yn paratoi i gychwyn 2 dreial clinigol cam 3 ar hap byd-eang (BRUIN CLL-321, BRUIN CLL-322) ar gyfer cleifion CLL/SLL a oedd wedi'u rhagdrin â BTK, gan archwilio LOXO-305 fel un therapi Meddyginiaeth a chyfuniad gyda chyffuriau eraill. Yn ogystal, mae Loxo Oncoleg hefyd yn bwriadu lansio astudiaeth cam 3 uwch-swyddogion byd-eang ar hap yn ddiweddarach yn 2021, gan gymharu LOXO-305 â'r ataliwr BTK cymeradwy cyntaf yn y byd Imbruvica (ibrutinib) fel triniaeth llinell gyntaf ar gyfer CLL/SLL .