Darovasertib Wrth Drin Melanoma Uveal Metastatig (MUM): Mae'r Gyfradd Goroesi 1-flwyddyn Mor Uchel â 57%!

Mae IDEAYA Biosciences yn gwmni oncoleg manwl gywir sy'n ymroddedig i ymchwilio a datblygu cyffuriau wedi'u targedu at farwolaethau synthetig. Yn ddiweddar, cyhoeddodd y cwmni ddata treial clinigol parhaus Cam 1/2 (NCT03947385). Mae'r treial yn gwerthuso monotherapi darovasertib (IDE196) a'i gyfuniad â binimetinib ar gyfer trin tiwmorau solet, gan gynnwys melanoma metastatig uveal (MUM) a melanoma croen.

Dangosodd y canlyniadau fod triniaeth un asiant darovasetib o MUM yn dangos effaith gref, gyda chyfradd goroesi blwyddyn o 57% (data hanesyddol o 37%) a chanolrif goroesiad cyffredinol (OS) o 13.2 mis (data hanesyddol o tua 7 misoedd). Yn ogystal, arsylwyd dau achos o ryddhad rhannol (ORR=22%) wrth drin darovaseertib a binimetinib ar y cyd, tra bod data hanesyddol yn 0-5%.

Strwythur cemegol darovasertib (ffynhonnell llun: selleckchem.com)

Mae Darovasertib yn atalydd moleciwl bach grymus a detholus o PKC yn y cam clinigol. Mae PKC yn kinase protein sy'n gweithredu ar i lawr yr afon o Gtpase GNAQ a GNA11. Mae IDEAYA wedi sicrhau trwydded fyd-eang unigryw darovasetib gan Novartis. Yn flaenorol, cynhaliodd Novartis dreial clinigol cam 1 ar gyfer trin MUM.

Mae MUM yn fath o ganser y llygaid gydag amledd uchel o fwtaniadau genynnau GNAQ neu GNA11, gan arwain at ddibyniaeth ar weithgaredd PKC. Profodd y treial clinigol cam 1 a gynhaliwyd gan Novartis weithgaredd clinigol cynnar a goddefgarwch darovaseertib. Ar hyn o bryd, mae IDEAYA yn cynnal nifer o dreialon clinigol i werthuso monotherapi darovasertib a therapïau cyfuniad i drin amrywiaeth o diwmorau gyda threigladau actifadu GNAQ / GNA11, gan gynnwys MUM, melanoma croen, a chanser colorectol.

Dywedodd Meredith McKean, MD, cyfarwyddwr cyswllt ymchwil melanoma a chanser y croen yn Sefydliad Ymchwil Sarah Cannon yn Tennessee: “Mewn triniaeth MUM, mae data cyfradd goroesi blwyddyn monotherapi darovasetib yn galonogol ac yn rhagorol iawn. Oherwydd cyfradd goroesi hanesyddol y clefyd. Yn ogystal, mae'r cyfuniad o darovaseertib a binimetinib wrth drin rhyddhad rhannol cynnar o MUM hefyd yn gyffrous iawn, ac mae'r gyfradd dileu hanesyddol yn amrywio o 0 i isel i ganran un digid canolrif. Rydym yn edrych ymlaen at aeddfedrwydd y set ddata.

1. Effeithlonrwydd clinigol darovasertib fel asiant sengl wrth drin tiwmorau solet

O'r dyddiad cau ar gyfer data a dadansoddi, Ebrill 13, 2021, yn y treial clinigol Cam 1/2 a gynhaliwyd gan IDEAYA a Novartis, roedd cyfanswm o 81 o achosion o MUM a oedd yn derbyn triniaeth AGB un-asiant darovaseertib (ddwywaith y dydd) wedi'u cofrestru fel Cleifion. a 7 claf â melanoma croen. Yn ôl fersiwn 1.1 o'r safon gwerthuso effeithiolrwydd ar gyfer tiwmorau solet (RECIST v1.1), gellir gwerthuso cyfanswm o 88 o gleifion o ran diogelwch a gellir gwerthuso 81 o gleifion o ran effeithiolrwydd. Mae'r data yr adroddir arno yn rhagarweiniol ac yn seiliedig ar gronfa ddata sydd heb ei chloi. Mae'r gwerthusiad a'r gwaith dilynol o'r grŵp monotherapi treialon clinigol yn parhau.

Dangosodd canlyniadau rhagarweiniol: (1) Y gyfradd goroesi gyffredinol blwyddyn (OS) a arsylwyd mewn cleifion ail-linell, trydydd llinell, a chyn-driniaeth ddifrifol (a dderbyniwyd yn flaenorol 7-8 rhaglen) oedd 57% (95% CI : 44%), 69%), y canolrif goroesiad cyffredinol (OS) oedd 13.2 mis. Mewn poblogaeth MUM debyg, cyfradd yr OS 1 flwyddyn oedd 37%, a'r canolrif OS oedd 7 mis. (2) Ymhlith y 75 o gleifion gwerthusol MUM, roedd gan 61% (n=46) ostyngiad yng nghyfaint y tiwmor, roedd gan 20% (n=15) ostyngiad briw targed o> 30%, a chadarnhaodd 1 achos eu bod yn cael eu dileu yn llwyr. (3) Yn y garfan melanoma croen, roedd 80% (n=4) o'r cleifion gwerthfawr (n=5) wedi lleihau cyfaint tiwmor ac 1 wedi cadarnhau rhyddhad rhannol. (4) Mae diogelwch cyffredinol monotherapi darovaseertib yn gyson ag adroddiadau blaenorol, gan gynnwys y prif wenwyndra a gorbwysedd gastroberfeddol gradd isel ond hydrin.

2. Effeithlonrwydd clinigol darovasertib a binimetinib wrth drin MUM

Mae'r cyfuniad o darovasertib a binimetinib yn cael ei werthuso yn unol â chytundeb cydweithredu treial clinigol a chyflenwad cyffuriau a lofnodwyd gyda Pfizer, sydd wedi'i ddiwygio gan ddau gwmni i gefnogi'r nod o oddeutu 40 o gleifion yn y grŵp triniaeth gyfuniad o darovasertib a binimetinib Ymunwch â'r grŵp. .

O'r dyddiad cau ar gyfer data a dadansoddi ar Ebrill 13, 2021, roedd 24 o gleifion ag MUM wedi'u cofrestru yn yr astudiaeth gyfuniad darovaseertib a binimetinib, a chymerodd 8 claf ran yn astudiaeth carfan ehangu dos 1/2 cam y cyfuniad. Mae'r data yr adroddir arno yn rhagarweiniol ac yn seiliedig ar gronfa ddata sydd heb ei chloi. Mae treialon clinigol o'r cyfuniad o darovasertib a binimetinib ar y gweill.

Dangosodd y canlyniadau rhagarweiniol: (1) Yn ôl canllawiau RECIST 1.1, arsylwyd bod gan 2 achos (22%) o 9 claf ag MUM a oedd wedi derbyn o leiaf 2 sgan ôl-waelodlin ryddhad rhannol, gan gynnwys 1 rhyddhad rhannol wedi'i gadarnhau a 1 rhyddhad rhannol heb ei gadarnhau. Lliniaru (-40.5%) yn aros am sgan cadarnhau. (2) Roedd 79% o gleifion gwerthfawr MUM a dderbyniodd o leiaf un sgan ôl-waelodlin yn dangos crebachu tiwmor. Nid yw'r data cyfradd ymateb gyffredinol (ORR) wedi aeddfedu eto, ac mae'r gwaith dilynol yn parhau. (3) Dewisir y dos cyfun ar gyfer ehangu dos cam 1/2 yn seiliedig ar ddisgwyliadau gweithgaredd a goddefgarwch cyffredinol yn y garfan driniaeth fwy. (4) Mewn cleifion MUM, mae'r digwyddiadau niweidiol a arsylwyd sy'n gysylltiedig â thrin therapi cyfun arovasetib a binimetinib yn cynnwys yn bennaf: cyfog, chwydu, dolur rhydd, brech, edema, cynnydd AST / ALT a chynnydd CK (GG gt; 10%); Pwysedd gwaed isel (GG lt; 10%).

Mae strategaeth datblygu clinigol IDEAYA yn MUM yn canolbwyntio ar y cyfuniad o darovasertib, gan gynnwys y cyfuniad ag atalydd MEK binimetinib, ac astudiaeth glinigol ar wahân gyda'r atalydd cMET crizotinib (crizotinib). Mae pob astudiaeth yn seiliedig ar Gydweithredu â Pfizer ar gyfer treialon clinigol a chytundebau cyflenwi cyffuriau.