Lumykras Amgen (sotorasib) a Gymeradwywyd gan yr UE: Effeithlonrwydd Cryf wrth Drin KRAS G12C Mutant Canser yr Ysgyfaint!

Cyhoeddodd Amgen (AMGEN) yn ddiweddar fod y Comisiwn Ewropeaidd (CE) wedi rhoi cymeradwyaeth amodol i'r cyffur gwrth-ganser wedi'i dargedu Lumykras (sotorasib): mae'r cyffur yn rhwystr KRASG12C o'r radd flaenaf ar gyfer trin cleifion sy'n oedolion a dderbyniwyd yn flaenorol gyda chanser uwch yr ysgyfaint celloedd nad ydynt yn rhai bach (NSCLC) sy'n harbwr mwtaniad KRAS G12C gyda dilyniant clefydau ar ôl o leiaf un therapi systemig. Bydd cymeradwyaeth barhaus ar gyfer yr arwydd hwn yn dibynnu ar ddilysu a disgrifiad o fudd clinigol mewn treialon clinigol cadarnhau.

Mae'n werth sôn mai Lumykras yw'r therapi cyntaf wedi'i dargedu yn yr UE ar gyfer mwtaniad KRAS G12C, sy'n un o'r biofarwyr mwyaf cyffredin yn NSCLC. Amcangyfrifir bod tua 13-15% o gleifion NSCLC Ewrop yn cario mwtaniad KRAS G12C.

Cymeradwywyd Sotorasib, yr ataliwr KRAS G12C cyntaf i fynd i mewn i ddatblygiad clinigol, gan yr Unol Daleithiau. FDA ym mis Mai 2021 (enw masnach Lumakras) ar gyfer trin cleifion sydd wedi derbyn o leiaf un therapi systemig blaenorol a gadarnhawyd gan ymosodiad a gymeradwywyd gan FDA Cleifion sy'n oedolion â KRAS G12C, uwch neu NSCLC metastatig yn lleol. Mewn treialon clinigol, dangosodd triniaeth sotorasib weithgarwch gwrth-gancr cyflym, dwfn a gwydn gyda phroffil risg budd cadarnhaol.

Hyd yma, mae sotorasib wedi'i gymeradwyo mewn 35 o wledydd ledled y byd. Yn Tsieina, rhestrwyd sotorasib fel "therapi arloesol" gan y Ganolfan ar gyfer Gwerthuso Cyffuriau (CDE) o'r Weinyddiaeth Cynhyrchion Meddygol Cenedlaethol (NMPA) ym mis Chwefror 2021. Mae'r dynodiad hwn ar gyfer trin cleifion â NSCLC uwch neu fetastatig yn lleol sy'n harbwr mwtaniad KRAS G12C sydd wedi cael o leiaf un therapi systemig blaenorol.

Yn nodedig, Lumakras yw'r therapi cyntaf a dargedwyd gan KRAS a gymeradwywyd ar ôl bron i 40 mlynedd o ymchwil, a'r targed cyntaf a'r unig darged a gymeradwywyd ar gyfer trin cleifion â NSCLC uwch neu fetastatig yn lleol sy'n harbwr mwtaniad KRAS G12C i therapi. NSCLC yw'r math mwyaf cyffredin o ganser yr ysgyfaint, sy'n cyfrif am tua 84% o'r 2.2 miliwn o achosion o ganser yr ysgyfaint sydd newydd gael diagnosis ledled y byd bob blwyddyn. Mae mwtaniad KRAS, y mwtaniad gyrrwr mwyaf cyffredin yn NSCLC, bellach yn darged "y gellir ei gyffuriau". Mae mwtanau KRAS yn cyfrif am tua 25% o'r mwtanau NSCLC; yn eu plith, KRAS G12C yw'r math mwyaf cyffredin o fwtaniad KRAS yn NSCLC. Mae tua 13% o gleifion NSCLC nad ydynt yn sgwariau yn cario mwtaniad KRAS G12C.

Mae cymeradwyaeth yr UE yn seiliedig ar ganlyniadau cadarnhaol gan garfan o gleifion sydd â NSCLC uwch yn astudiaeth Cam 2 CodeBreaK 100. Yr astudiaeth yw'r treial clinigol mwyaf hyd yma mewn poblogaeth cleifion gyda mwtanau KRAS G12C. Dangosodd data o garfan o 124 o gleifion â KRAS G12C NSCLC sy'n gadarnhaol i'w clefyd yn dilyn imiwnotherapi a/neu gemotherapi fod Lumakras yn effeithiol ac yn cael ei oddef yn dda.

Yn y garfan hon, roedd gan gleifion a gafodd eu trin â Lumakras 960 mg ar lafar unwaith bob dydd gyfradd ymateb wrthrychol (ORR) o 37.1% (95%CI: 28.6-46. 2), hyd canolrif yr ymateb (DoR) o 11.1 mis, a chyfradd rheoli clefydau (DCR) oedd 80.6%, a'r canolrif goroesi cyffredinol (mOS) oedd 12.5 mis. Yr adweithiau andwyol mwyaf cyffredin oedd dyddiadura (34%), cyfog (25%), a blinder (21%). Cynyddodd yr adweithiau andwyol mwyaf cyffredin (gradd ≥3) alanine aminotransferase (ALT; 5%), mwy o aminotransferase aspartate (AST; 4%), a dyddiadura (4%).

Fformiwla strwythurol cemegol sotorasib (AMG510)

Un o'r oncogenes cyntaf i'w ddarganfod, mae KRAS yn cael ei anffurfio mewn tua chwarter o diwmorau dynol ac mae'n un o'r targedau sydd wedi'u diffinio'n dda mewn datblygu cyffuriau oncoleg. Fodd bynnag, yn anffodus, er gwaethaf ei ragolygon addawol, mae KRAS wedi bod bron yn amhosibl ei oresgyn ers amser maith. Mae hyn oherwydd bod y protein yn strwythur di-nodwedd, bron yn ysbïol heb unrhyw safle rhwymol amlwg. Mae'n anodd syntheseiddio cyfansoddion gweithredol rhwymol ac ataliol wedi'u targedu. Mae hyn hefyd yn gwneud KRAS yn gyfystyr â thargedau "annymunol" ym maes datblygu cyffuriau oncoleg.

Sotorasib (AMG 510) yw un o'r rhwystrau moleciwlau bach cyntaf sy'n targedu KRAS yn llwyddiannus ac yn mynd i mewn i ddatblygiad clinigol dynol. Gall dargedu a rhwystro protein KRAS sy'n cario'r mwtaniad G12C. Mae Sotorasib yn benodol ac yn ddi-droi'n ôl yn llesteirio gweithgarwch pro-pro-proliferative protein KRAS mwtant G12C drwy ei gloi mewn cyflwr anweithredol sy'n gaeth i CMC.

Drwy ddatblygu sotorasib, mae Amgen wedi ymgymryd ag un o'r heriau anoddaf mewn ymchwil canser yn ystod y 40 mlynedd diwethaf. sotorasib yw'r ataliwr KRASG12C cyntaf i fynd i mewn i'r clinig. Ar hyn o bryd, mae Amgen yn hyrwyddo'r rhaglen datblygu atal KRASG12C fyd-eang mwyaf a ehangaf ar gyflymder heb ei ail, gan archwilio mwy na 10 cyfuniad o gyffuriau gyda safleoedd prawf clinigol sy'n rhychwantu pum cyfandir. Hyd yma, mae Lumakras/Lumykras wedi trin mwy na 3,000 o gleifion ledled y byd drwy raglenni datblygu clinigol a defnydd masnachol.