Amgen Lumakras A oes ganddo Effeithlonrwydd Cryf wrth Drin KRAS G12C Mutant Canser yr Ysgyfaint

Cyhoeddodd Amgen yn ddiweddar yng nghyfarfod blynyddol Cymdeithas Oncolon Clinigol (ASCO) 2021 fod y cyffur gwrth-ganser wedi'i dargedu Lumakras (sotorasib) ar gyfer trin tiwmorau solet kraS G12C yn astudiaeth Cam 2 CodeBreaK 100 o ganser yr ysgyfaint nad yw'n gell fach (NSCLC) Data goroesi cyffredinol (OS), data peidio â chodi tâl, data is-grŵp, a data dadansoddi biofarciwr y garfan.

Daw'r data hyn gan 124 o gleifion amhrisiadwy, y rhan fwyaf ohonynt (81%) eisoes wedi derbyn cemotherapi platinwm ac imiwnotherapi PD-1/PD-L1. O'r toriadau data (Mawrth 15, 2021), y dilyniant canolrifol oedd 15.3 mis, a'r goroesiad cyffredinol canolrifol (OS) oedd 12.5 mis. Y gyfradd ymateb wrthrychol (ORR) oedd 37.1%, hyd yr ymateb (DOR) oedd 11.1 mis, a'r gyfradd rheoli clefydau (DCR) oedd 80.6%. Cyflawnodd cyfanswm o 4 claf ddi-dâl llwyr (CR) a chyflawnodd 42 o gleifion beidio â chodi'n rhannol (PR).

Dangosodd dadansoddiad archwiliadol fod ymateb tiwmor cyson i Lumakras wedi'i arsylwi mewn cyfres o is-grwpiau biofarciwr, gan gynnwys is-grŵp o gleifion wedi'u haenio gan lefelau mynegiant PD-L1 llinell sylfaen ac is-grŵp o gleifion â mwtanau STK11. Yn yr is-grŵp o gleifion a haenwyd gan fynegiant PD-L1 sylfaenol (n=86), gwelwyd ymatebion a llwyni tiwmor ym mhob lefel mynegiant PD-L1 sylfaenol, a chyfradd peidio â chodi'r grŵp negyddol PD-L1 oedd 48% (TPS<1%). improved="" lumakras="" efficacy="" was="" observed="" in="" the="" stk11="" mutant="" group="" of="" wild-type="" keap1="" (n="22)." the="" median="" progression-free="" survival="" (pfs)="" was="" 11.0="" months,="" and="" the="" median="" os="" was="" 15.3="">

Mae'r data uchod wedi'i gyhoeddi yn y "New England Journal of Medicine" ar yr un pryd. Dywedodd awdur cyntaf yr erthygl, Dr Ferdinandos Skoulidis, Athro Cynorthwyol Chest/Pennaeth a Neck Oncolon ym Mhrifysgol Texas MD Anderson Cancer Center: "Lumakras yw'r ataliwr KRASG12C cyntaf i ddangos manteision goroesi cyffredinol. Mae'r data hwn yn cynrychioli KRAS G12C. Cynnydd mawr i NSCLC mwtant. Yn yr achos hwn, mae effeithiolrwydd rhaglenni gofal safonol yn is-optimaidd. KraS fu un o'r targedau therapiwtig mwyaf heriol erioed mewn ymchwil canser, ac mae'r newidiadau hyn mewn ymarfer yn arwain at y rhai nad ydynt wedi'u targedu o'r blaen. Dod â gobaith i gleifion â mwtanau KRAS G12C o opsiynau triniaeth."

Mae Lumakras yn ataliwr KRASG12C a gymeradwywyd gan yr Unol Daleithiau. FDA ar 28 Mai eleni ar gyfer trin mwtanau KRAS G12C, diffyg chwyddedig lleol neu fetstatig sydd wedi derbyn o leiaf un therapi systemig a dulliau profi a gymeradwywyd gan FDA. Cleifion sy'n oedolion â chanser celloedd bach yr ysgyfaint (NSCLC).

Mae'n werth sôn mai Lumakras yw'r therapi cyntaf a dargedir gan KRAS a gymeradwywyd ar ôl bron i 40 mlynedd o ymchwil. Dyma'r targed cyntaf a'r unig darged a gymeradwywyd ar gyfer trin cleifion NSCLC datblygedig neu fetstatig lleol gyda mwtanau KRAS G12C. I therapi. Mae 2.2 miliwn o achosion canser yr ysgyfaint sydd newydd gael diagnosis ledled y byd bob blwyddyn, ac mae'r NSCLC yn cyfrif am tua 84%. mwtanau KRAS sy'n cyfrif am tua 25% o'r mwtanau NSCLC; yn eu plith, KRAS G12C yw un o'r mwtanau gyrrwr mwyaf cyffredin yn yr NSCLC, ac mae bellach wedi dod yn darged "meddw". Yn yr Unol Daleithiau, mae tua 13% o gleifion nad ydynt yn sgwariau'r NSCLC yn cario mwtaniad KRAS G12C.

Mae cynhwysyn fferyllol gweithredol Lumakras yn sotorasib, sef yr ataliwr KRAS G12C cyntaf i fynd i mewn i ddatblygiad clinigol. Ddechrau mis Rhagfyr 2020, rhoddodd FDA'r UD Gymhwyster Cyffuriau Brecwast sotorasib (BTD) a Chymhwyster Adolygu Oncolon Amser Real (RTOR). Ar ddiwedd mis Ionawr 2021, dyfarnwyd y cymhwyster Cyffuriau Therapi Brecwast i'r sotorasib gan Ganolfan Gwerthuso Cyffuriau (CDE) Gweinyddiaeth Cynhyrchion Meddygol Genedlaethol (NMPA) Tsieina. Dyma'r tro cyntaf i Amgen gyflwyno cais ardystio "cyffur therapi arloesol" yn Tsieina, a dyma'r cais am ardystiad "cyffur therapi arloesol" cyntaf hefyd ers iddo ddod i gydweithrediad strategol â BeiGene.

strwythur cemegol sotorasib (AMG510)

KRAS G12C yw'r mwtaniad KRAS mwyaf cyffredin yn NSCLC. Yn yr Unol Daleithiau, mae gan tua 13% o gleifion adenocarinoma'r NSCLC mwtanau KRAS G12C, ac mae tua 25,000 o gleifion newydd yn cael diagnosis o'r NSCLC gyda mwtanau KRAS G12C bob blwyddyn. Ar gyfer cleifion â KRAS G12C mwtant NSCLC sydd wedi methu triniaeth llinell gyntaf, mae opsiynau triniaeth yn gyfyngedig iawn ac mae anghenion meddygol uchel iawn heb eu diwallu. Ar gyfer cleifion NSCLC ail-linell KRAS G12C, nid yw'r effaith driniaeth bresennol yn ddelfrydol, y gyfradd hepgor yw 9-18%, a dim ond tua 4 mis yw'r goroesiad di-ddilyniant canolrifol (PFS).

KRAS yw un o'r oncogenes cyntaf a ddarganfuwyd. Mae ei mwtanau'n bresennol mewn tua chwarter y tiwmorau dynol. Mae'n un o'r targedau mwyaf clir ym maes datblygu cyffuriau oncoleg. Yn anffodus, er gwaethaf y rhagolygon addawol, nid yw KRAS bron wedi gallu gorchfygu ers amser maith. Y rheswm am hyn yw bod y protein yn strwythur di-nodwedd, bron yn ysbïol heb unrhyw safleoedd rhwymol amlwg, ac mae'n anodd cyfosod safle rhwymol wedi'i dargedu. Ac atal y cyfansoddyn gweithredol. Mae hyn hefyd yn gwneud KRAS yn gyfystyr â'r targed "methu â chyffuriau" ym maes ymchwil a datblygu cyffuriau oncoleg.

Sotorasib (AMG 510) yw un o'r swildod moleciwlau bach cyntaf a dargedodd KRAS yn llwyddiannus ac a ymunodd â datblygiad clinigol dynol. Gall dargedu'r protein KRAS sy'n cario mwtaniad G12C. Yn benodol ac yn ddiymdymdwth, mae'n llesteirio ei weithgarwch o blaid y llu drwy gloi protein KRAS mwtant G12C mewn cyflwr rhwymol CMC nad yw'n cael ei actifadu.

Drwy ddatblygu sotorasib, mae Amgen wedi ymgymryd ag un o'r heriau mwyaf difrifol mewn ymchwil canser yn ystod y 40 mlynedd diwethaf. Sotorasib yw'r ataliwr KRASG12C cyntaf i fynd i mewn i'r clinig. Ar hyn o bryd, mae CodeBreaK, y prosiect clinigol mwyaf helaeth, yn cael ei archwilio mewn 10 cyfuniad o gyffuriau ar 4 cyfandir ledled y byd. Mewn ychydig dros 2 flynedd, mae prosiect CodeBreaK hefyd wedi sefydlu'r set ddata glinigol fwyaf manwl, ac wedi cynnal ymchwil ar fwy nag 800 o gleifion gyda 13 math o diwtora.