Cyrhaeddodd Zai Lab / Cullinan Oncology awdurdodiad unigryw: cyflwynwyd atalydd EGFR y genhedlaeth nesaf CLN-081 i Tsieina!

Cyhoeddodd Zai Lab ac Cullinan Oncology yn ddiweddar eu bod wedi cyrraedd cydweithrediad trwydded unigryw i hyrwyddo datblygiad, cynhyrchiad a masnacheiddio CLN-081 yn Greater China (gan gynnwys Mainland China, Hong Kong, Macau a Taiwan). Mae Cullinan Oncology yn gwmni biofaethygol wedi'i leoli yn yr Unol Daleithiau, sy'n canolbwyntio ar ddatblygu piblinell amrywiol o therapïau wedi'u targedu at diwmor a therapïau imiwno-oncoleg sydd â photensial trawsnewidiol i gleifion canser.

Mae CLN-081 (a elwid gynt yn TAS6417) yn atalydd tyrosine kinase moleciwl bach llafar (TKI), sy'n atalydd EGFR anadferadwy'r genhedlaeth nesaf sy'n gallu targedu celloedd sy'n mynegi mutants EGFR yn ddetholus. Mae Astudiaeth Cynyddu ac Ehangu Dos Cam 1 / 2a (NCT04036682) ar y gweill ar hyn o bryd, ac ar hyn o bryd mae'n cael ei dreiglo treiglad mewnosodiad exon 20 EGFR (Ex20ins) sydd wedi'i drin â chemotherapi sy'n cynnwys platinwm neu therapi safonol cymeradwy arall Mewn cleifion â heb fod yn fach. gwerthuswyd canser yr ysgyfaint celloedd (NSCLC), dosau gwahanol o CLN-081 (ar lafar ddwywaith y dydd).

Ar hyn o bryd, ar gyfer cleifion NSCLC sydd â threigladau EGFR Ex20ins, nid oes opsiwn triniaeth gymeradwy yn fyd-eang. Yn y maes hwn, y cynnydd cyflymaf yw Johnson& Amivantamab gwrthgorff bispecific Johnson' s, sydd eisoes wedi cyflwyno ceisiadau marchnata yn yr Unol Daleithiau a'r Undeb Ewropeaidd ar ddechrau a diwedd y mis hwn. Ymhlith y meysydd eraill i ganolbwyntio arnynt mae poziotinib (mae gan Pozitinib, Luye Pharma hawliau Tsieineaidd) a TAK-788 (mobocertinib, Takeda), mae'r olaf wedi'i gynnwys yn y dyfyniad GG; quot&Cyffuriau Therapi Breakthrough; gan y Ganolfan Gwerthuso Cyffuriau (CDE) o&Amrywiaeth Gweinyddiaeth Cyffuriau'r Wladwriaeth; ar gyfer trin cleifion canser yr ysgyfaint celloedd nad ydynt yn fach datblygedig yn lleol neu fetastatig (NSCLC) ag EGFR Ex20ins sydd wedi derbyn o leiaf un cemotherapi systemig yn y gorffennol.

Strwythur cemegol CLN-081 (ffynhonnell llun: medchemexpress.com)

O dan delerau'r cytundeb, bydd Cullinan Pearl, is-gwmni i Cullinan Oncology, yn derbyn taliad ymlaen llaw o US $ 20 miliwn ac mae'n gymwys i gael taliadau carreg filltir datblygu, rheoleiddio a gwerthiant sy'n seiliedig ar werthiannau o hyd at US $ 211 miliwn. Yn ogystal, bydd Zai Lab yn talu breindaliadau i Cullinan yn seiliedig ar werthiannau net blynyddol CLN-081' s yn Greater China. Bydd Zai Lab yn sicrhau'r hawliau unigryw i ddatblygu, cynhyrchu a masnacheiddio CLN-081 yn Greater China.

Dywedodd Dr. Du Ying, sylfaenydd, cadeirydd a Phrif Swyddog Gweithredol Zai Lab: “Mae gan y cyffur hwn a dargedwyd gan EGFR exon 20 mewnosodiad (Ex20ins), sy’n cydweithredu â Cullinan y tro hwn, y potensial i ddod yn gyffur gorau yn y dosbarth. Mae piblinell cynnyrch canser yr ysgyfaint Ding Medicine yn ffurfio effaith synergaidd i gryfhau ymhellach ein defnydd yn y maes afiechyd hwn. Mae Tsieina yn un o'r rhanbarthau sydd â'r gyfradd treiglo EGFR canser yr ysgyfaint uchaf, ac mae galw enfawr heb ei ddiwallu o hyd am ganser yr ysgyfaint celloedd mutant nad yw'n fach Ex20ins. Mae Zai Lab yn edrych ymlaen at weithio'n agos gyda Cullinan i ddod â gobaith newydd i'r cleifion hyn cyn gynted â phosib. Quot GG;

Dywedodd Owen Hughes, Prif Swyddog Gweithredol Cullinan Oncology:" Zai Lab yw'r partner mwyaf delfrydol mewn datblygu clinigol a masnacheiddio yn China Fwyaf. Rydym yn hapus iawn i gydweithredu â nhw i ddatblygu CLN-081. Nid oes unrhyw atalyddion EGFR wedi'u marchnata. Gall ddatrys problem treigladau mewnosod yn exon 20. Credwn y gall CLN-081, gyda'i ddata effeithiolrwydd a diogelwch presennol, ddiwallu'r angen enfawr sydd heb ei ddiwallu am drin cleifion â threigladau o'r fath. Rydym yn edrych ymlaen at gwrdd â Zai Lab Cooperation i ddechrau datblygu CLN-081 yn Tsieina cyn gynted â phosibl. Quot GG;

Ar hyn o bryd, mae TKIs sy'n targedu treigladau EGFR wedi'u datblygu a'u cymeradwyo, ond mae'r TKIs hyn yn aneffeithiol i raddau helaeth yn erbyn treigladau mewnosod EGFR exon 20 (Ex20ins). Mae canolrif goroesiad cyffredinol (mOS) cleifion â NSCLC datblygedig ag EGFR Ex20ins tua 9 mis. Mewn cyferbyniad, mae gan gleifion â NSCLC datblygedig â threigladau sensitif (fel Ex19del, L858R) mOS o tua 40 mis. Felly, mae angen datblygu EGFR-TKIs newydd ar frys sy'n targedu treigladau Ex20ins heb effeithio ar EGFR math gwyllt (WT) er mwyn sicrhau'r effeithiolrwydd mwyaf posibl a chryfhau'r ffenestr therapiwtig trwy leihau gwenwyndra a yrrir gan WT.

Mae CLN-081 yn fath newydd o atalydd EGFR llafar gyda gweithgaredd yn erbyn treiglad Ex20ins. Mae'r cyffur yn atalydd treiglo Ex20ins grymus gyda detholusrwydd uwch na WT-EGFR, sy'n nodi y gallai ei ffenestr triniaeth glinigol fod yn ehangach na'r EGFR-TKIs a gymeradwywyd / sy'n cael ei ddatblygu fwyaf.

Canlyniadau interim y treial clinigol dynol cyntaf, Cam 1 / 2a a gyhoeddwyd yng Nghynhadledd Rithwir ESMO ym mis Medi eleni ((Cliciwch am fanylion: Diogelwch Rhagarweiniol a Gweithgaredd CLN-081 yn NSCLC gydag EGFR Exon 20 Insertion Mutations (Ins20)) Gan gynnwys data 22 o gleifion yn yr astudiaeth uwchgyfeirio dos cam 1 o'r toriad data (Medi 1, 2020), yr ystod dos yw 30-150 mg, ar lafar ddwywaith y dydd. Mae'r data'n dangos bod CLN-081 yn ddiogelwch derbyniol yno oedd dim gwenwyndra sy'n cyfyngu ar ddos ​​(DLT), dim digwyddiadau niweidiol cysylltiedig â chyffuriau gradd 3. Roedd y digwyddiadau niweidiol mwyaf cyffredin yn gysylltiedig â chyffuriau yn cynnwys brech ar y croen a chroen sych. Dim ond un achos o ddolur rhydd gradd 1 sy'n gysylltiedig â chyffuriau a welwyd.

Yn y grŵp hwn o gleifion NSCLC EGFR Ex20ins wedi'u trin (mae mwy nag 80% o gleifion wedi derbyn 2 opsiwn triniaeth systemig neu fwy, gan gynnwys therapïau imiwno-oncoleg a therapïau wedi'u targedu), gwelwyd canlyniadau trawiadol ar lefelau dos lluosog. Annog gweithgaredd gwrth-tiwmor rhagarweiniol, gan gynnwys lefel dos cychwynnol o 30 mg. O'r 22 o gleifion a dderbyniodd driniaeth, roedd 17 o gleifion yn gallu asesu'r ymateb gwrthrychol ar adeg torri'r data, ac nid oedd 5 claf wedi cyrraedd yr amser sgan cychwynnol eto. Ymhlith yr 17 o gleifion ag ymateb gwerthfawr, profodd 6 ryddhad gwrthrychol (cyfradd dileu gyffredinol ORR = 35%), yr oedd 2 ohonynt wedi cadarnhau rhyddhad rhannol (PR), roedd gan 3 ohonynt ddileadau rhannol nad oeddent eto wedi cyrraedd yr amser sgan cadarnhau, ac 1 Heb ei gadarnhau rhyddhad rhannol. Gellir gwerthuso'r 11 claf sy'n weddill o ran effeithiolrwydd ym mhob claf â chlefyd sefydlog (cyfradd rheoli clefydau DCR = 65%), ac ystod y briwiau targed yw +3% i -21%. Ymhlith yr 11 claf hyn, roedd 9 claf mewn cyflwr sefydlog ar adeg torri'r data.

Mae'n arbennig o werth nodi, o'r 4 claf a oedd wedi derbyn poziotinib a / neu TAK-788 (mobocertinib) o'r blaen, bod 2 wedi cael rhyddhad rhannol (PR, 1 wedi'i gadarnhau, 1 heb ei gadarnhau) Yr amser canolrif i'r 2 glaf hyn dderbyn triniaeth oedd 5 misoedd (ystod: 3-8 mis).

Strwythur cemegol Poziotinib (Poziotinib) (ffynhonnell llun: selleck.cn)

Mae Poziotinib yn atalydd tyrosine kinase pan-HER a ddatblygwyd gan Hanmei Pharmaceutical, a all atal EGFR Ex20ins yn gryf. Mae gan Luye Pharma yr hawliau i'r farchnad Tsieineaidd.

Mae TAK-788 (mobocertinib) yn TKI moleciwl bach cenhedlaeth nesaf, grymus a detholus a ddatblygwyd gan Takeda, sy'n targedu treigladau mewnosod EGFR a HER2 exon 20. Mae'n werth nodi bod TAK-788 (mobocertinib) wedi cael Dynodiad Cyffuriau Torri Newydd (BTD) gan FDA yr UD ym mis Ebrill eleni, ac fe'i cynhwyswyd yn “Ganolfan Gwerthuso Cyffuriau Torri Newydd (CDE) y Weinyddiaeth Cynhyrchion Meddygol Cenedlaethol (NMPA) ”Ym mis Hydref eleni. Dyfyniad&cyffuriau therapiwtig; yn cael eu defnyddio i drin cleifion canser yr ysgyfaint celloedd nad ydynt yn fach datblygedig yn lleol neu fetastatig (NSCLC) ag EGFR Ex20ins sydd wedi derbyn o leiaf un cemotherapi systemig yn y gorffennol.

Strwythur cemegol mobocertinib (ffynhonnell llun: medchemexpress.cn)

Ar hyn o bryd, nid oes cynllun triniaeth cymeradwy ar gyfer y math penodol hwn o NSCLC yn fyd-eang. Mewn treial clinigol cam 1/2, dangosodd TAK-788 (mobocertinib, 160 mg, ar lafar unwaith y dydd) effeithiolrwydd cryf wrth drin cleifion NSCLC datblygedig neu fetastatig lleol gyda thiwmorau yn cario treigladau EGFR Ex20ins ac a dderbyniwyd yn flaenorol cemotherapi systemig: Canolig Y dilyniant- goroesi am ddim (PFS) oedd 7.3 mis, a'r gyfradd ymateb gyffredinol (ORR) oedd 43% (n=12/28). Yn yr astudiaeth, roedd modd rheoli diogelwch TAK-788 (mobocertinib) (n=72), a'r digwyddiadau niweidiol mwyaf cyffredin yn gysylltiedig â thriniaeth oedd dolur rhydd (85%), cyfog (43%), brech (36%), a chwydu (29%)) A llai o archwaeth (25%).

Yn ogystal, ar ddechrau'r mis hwn ac ar ddiwedd y mis hwn, mae Johnson& Cyflwynodd Johnson yr amivantamab gwrthgorff bispecific (JNJ-61186372, JNJ-6372) i FDA yr UD ac EMA yr UE ar gyfer trin dilyniant afiechydon a chario EGFR ar ôl methu cemotherapi sy'n cynnwys platinwm. Cleifion â NSCLC metastatig â threiglad Ex20ins. Mae hyn yn nodi'r cais rheoliadol cyntaf a ffeiliwyd gan yr Undeb Ewropeaidd a'r Unol Daleithiau ar gyfer trin cleifion NSCLC â threigladau EGFR Ex20ins. Os caiff ei gymeradwyo, amivantamab fydd y driniaeth gyntaf sy'n targedu'n benodol EGFR Ex20ins mutant NSCLC.

mecanwaith gweithredu amivantamab

Ym mis Mawrth eleni, cafodd amivantamab hefyd Ddynodiad Cyffuriau Breakthrough (BTD) gan FDA yr UD. Dangosodd data o astudiaeth CHRYSALIS Cam 1 (NCT02609776) fod triniaeth amivantamab mewn cleifion NSCLC datblygedig â threigladau EGFR Ex20ins, yn dangos rhyddhad gwydn: (1) Ymhlith yr holl gleifion gwerthfawr, y gyfradd ymateb gyffredinol (ORR) oedd 36%, Hyd canolrif yr ymateb (DOR) yw 10 mis, a'r gyfradd buddion clinigol (ymateb rhannol [PR] + sefydlogrwydd clefyd≥12 wythnos) yw 67%; (2) Ymhlith cleifion gwerthfawr sydd wedi derbyn cemotherapi sy'n cynnwys platinwm o'r blaen, roedd ORR yn 41%, canolrif DOR oedd 7 mis, a'r gyfradd budd clinigol oedd 72%.