Vutrisiran wrth drin amyloidosis hATTR gyda polyneuropathi: difrod nerfol wedi'i wella'n sylweddol---2/2

-O'i gymharu â phlabo, mae triniaeth vutrisiran wedi gwella Graddfa Anabledd Gyffredinol Rasch (R-ODS). Mae R-ODS yn raddfa raddio gynhwysfawr o 24 o gleifion, sy'n defnyddio graddfa wedi'i phwysoli'n llinol i asesu gweithgarwch a chyfyngiadau cyfranogiad cymdeithasol. Dangosodd mesuriadau gweithgarwch fwy o ddwysedd gweithgarwch, gan gynnwys y gallu i gynnal gweithgareddau bywyd bob dydd a gweithgareddau cymdeithasol (y gwahaniaeth cymedrig mewn LS o blacebo oedd 4.3[2.7,6.0], t=3.26x10-7).

——O'i gymharu â phlabo, roedd gan gleifion a gafodd eu trin â vutrisiran lefel uwch o fynegai màs y corff wedi'i addasu (mBMI), sy'n dangos gwelliant mewn statws maethol yn ystod y cyfnod o 9 mis (y gwahaniaeth cymedrig mewn LS o'i gymharu â phlabo oedd 67. 8 [43.0, 92.6], t=8.46×10 3).

——O'i gymharu â phlabo, dangosodd cleifion a gafodd eu trin â vutrisiran hefyd QoL (graddfa analog weledol EuroQol, EQ-VAS, sgôr iechyd hunan-radd) a nam niwropathig (NIS) wrth asesu cryfder y cyhyrau, synhwyro ac atgyrch. Gwelliant (y gwahaniaeth cyfartalog o LS EQ-VAS gyda phlabo yw 9.8[4.8,14.9], t=0.0001; y gwahaniaeth cyfartalog o NIS LS gyda phlabo yw −13.7[17.3, −10.1], t=1.08 x 10 13 ).

——Yn yr is-grwpiau cardiaidd a bennwyd ymlaen llaw a'r boblogaeth bwriad i drin (mITT) wedi'i haddasu, o'i gymharu â phlabo, gwelodd y grŵp triniaeth vutrisiran welliant yn y biofarciwr cardiaidd diddiwedd archwiliadol NT-proBNP (mesur pwysau cardiaidd) (is-grwpiau cardiaidd). Grŵp: cyfradd newid lluosog geometrig wedi'i haddasu: 0.60[0.43, 0.82], t=0.0016; grŵp mITT: cyfradd newid lluosog geometrig wedi'i haddasu: 0.63[0.52,0.75], t=9.2×10 3).

Caiff cleifion sydd wedi derbyn sefydlogi TTR yn flaenorol eu trin â vutrisian:

Dangosodd yr ail ddadansoddiad o astudiaeth HELIOS-A fod gan y mNIS+7 a Norfolk QOL-DN o gleifion a gafodd eu trin â vutrisiran welliannau tebyg waeth beth fo'r defnydd blaenorol o sefydlogi TTR. Er na chaniatawyd sefydlogi TTR ar ddechrau'r astudiaeth, roedd dwy ran o dair o'r cleifion yn yr astudiaeth HELIOS-A wedi defnyddio sefydlogi TTR o'r blaen. Y rheswm mwyaf cyffredin dros derfynu sefydlogi yw cymryd rhan mewn ymchwil HELIOS-A a dilyniant clefydau. Ar gyfer gwella mNIS+7 o'i gymharu â phlabo, ar gyfer cleifion nad ydynt wedi defnyddio sefydlogi o'r blaen, yr LS cyfartalog yw -14.49 (-22.69, -6. 29), ac ar gyfer cleifion sydd wedi defnyddio sefydlogi o'r blaen, yr LS cyfartalog yw -18.96 (- 24.77, -13.16). Ar gyfer Norfolk QOL-DN, y gwahaniaeth cymedrig mewn LS o blacebo oedd -23.0 (3.1, −14.0) a -14.9 (-22.1, -7.6), yn y drefn honno.

Yn yr astudiaeth hon, yn ystod 9 mis o driniaeth, dangosodd vutrisiran annog diogelwch a goddefedd o'i gymharu â phlabo, p'un a ddefnyddiwyd sefydlogi TTR o'r blaen. Ym mhob grŵp, roedd difrifoldeb y rhan fwyaf o ddigwyddiadau anffafriol yn ysgafn i gymedrol, ac nid oedd unrhyw derfynu neu farwolaethau sy'n gysylltiedig â chyffuriau.

Mae Vutrisiran yn therapi RNAi iscutaneous sy'n cael ei ddatblygu ar gyfer trin amyloidosis ATTR, gan gynnwys hereditary (hATTR) ac amyloidosis o fath gwyllt (wtATTR). Gall Vutrisiran dargedu a distawrwydd negeseuwr penodol RNA, gan ei rwystro cyn cynhyrchu proteinau trawsthyretin (TTR) o fath gwyllt a mwtant. Mae Vutrisiran yn cael ei chwistrellu'n iscutaidd bob chwarter (3 mis), a all helpu i leihau dyddodion amyloid TTR yn y meinweoedd, hyrwyddo dileu amyloid TTR a adneuwyd yn y meinweoedd, ac o bosibl adfer swyddogaeth y meinweoedd hyn. vutrisiran yn defnyddio platfform cyflenwi wedi'i gysylltu ag Alnylam (ESC)-GalNAc, sy'n anelu at wella potensial a sefydlogrwydd metabolig uchel, gan ganiatáu pigiadau iscutaidd anaml.

Mae amyloidosis hereditary (hATTR) yn glefyd dirywiol a angheuol etifeddol a achosir gan fwtanau yn y genyn TTR. Mae'r protein TTI yn cael ei gynhyrchu'n bennaf yn yr iau ac fel arfer mae'n cario fitamin A. Gall mwtanau yn y genyn TTI achosi croniad annormal o amyloid a difrodi organau a meinweoedd y corff, megis nerfau ymylol a'r galon, gan arwain at niwropathi modur synhwyraidd ymylol, niwropathi ymreolaethol, a/neu cardiomyopathi, a maniffestos clefydau eraill sy'n anodd eu trin. hATTR amyloidosis yw angen meddygol allweddol heb ei ddiwallu, gydag afiachusrwydd a marwolaethau uchel, gyda thua 50,000 o gleifion ledled y byd. Yr amser goroesi canolrifol ar ôl diagnosis yw 4.7 mlynedd, ac mae gan gleifion â cardiomyopathi amser goroesi byrrach (canolrif 3.4 blynedd).

Mae Alnylam wedi lansio cyffur, Onpattro (patisiran), ar gyfer trin hATTR-PN. Cymeradwywyd y cyffur gan FDA yr Unol Daleithiau ym mis Awst 2018 a daeth yn gyffur RNAi cyntaf a gymeradwywyd i'w farchnata yn yr 20 mlynedd ers darganfod y ffenomenon RNAi. Mae'n addas ar gyfer triniaeth. hATTR-PN cleifion sy'n oedolion.

Mae Onpattro yn gyffur RNAi sy'n cael ei chwistrellu'n fewnblyg ac sy'n cael ei weinyddu bob 3 wythnos. Mae'r cyffur wedi'i gynllunio i dargedu a distawrwydd negeseuwr penodol RNA (mRNA) a rhwystro cynhyrchu protein TTR, a allai helpu i leihau dyddodion a hyrwyddo clirio amyloid TTR mewn meinweoedd ymylol ac adfer swyddogaeth y meinweoedd hyn.