Mae FDA yr UD yn cymeradwyo atalydd RET Gavreto ar gyfer trin canser yr ysgyfaint ymasiad-positif RET

Yn ddiweddar, cyhoeddodd partner CStone Pharmaceuticals Blueprint Medicines fod Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau’r Unol Daleithiau (FDA) wedi cymeradwyo cyffur oncoleg manwl gywir, atalydd kinase RET Gavreto (pralsetinib), ar gyfer trin ymasiad positif RET a gadarnhawyd gan y dull prawf a gymeradwywyd gan yr FDA o oedolyn. cleifion â chanser yr ysgyfaint celloedd metastatig nad yw'n fach (NSCLC).

Ar yr un diwrnod, derbyniodd yr FDA Gavreto' s Cais Cyffur Newydd (NDA) ar gyfer trin carcinoma thyroid canmoliaethus RET-mutant (MTC) a chanser thyroid ymasiad positif RET, a fydd yn cael ei adolygu trwy'r real- prosiect peilot adolygiad oncoleg amser (RTOR). Mae'r FDA wedi caniatáu adolygiad blaenoriaeth yr NDA hwn, a dyddiad targed y Ddeddf Ffi Defnyddwyr Cyffuriau Presgripsiwn (PDUFA) yw Chwefror 28, 2021.

Mae'n werth nodi mai Gavreto yw'r unig therapi wedi'i dargedu gan RET sy'n cael ei gymryd ar lafar unwaith y dydd, ac mae wedi dangos effeithiolrwydd hirhoedlog a chyfradd dileu cyflawn uchel mewn cleifion â NSCLC ymasiad positif RET. Mae'r gymeradwyaeth yn seiliedig ar ddata ymateb tiwmor o astudiaeth Cyfnod I / II ARROW. Mae'r canlyniadau'n dangos, waeth beth fo'r partner ymasiad RET neu gyfranogiad y system nerfol ganolog, mae Gavreto yn effeithiol mewn cleifion â NSCLC ymasiad positif RET, ac mae rhai cleifion wedi cael rhyddhad llwyr.

Yn ôl y cytundeb cydweithredu â Roche, bydd Blueprint a Roche' s Genentech yn masnacheiddio Gavreto ym marchnad yr UD. Ym mis Gorffennaf eleni, llofnododd y ddwy ochr drwydded a chytundeb cydweithredu $ 1.7 biliwn. Cafodd Roche hawliau unigryw Gavreto y tu allan i'r Unol Daleithiau (ac eithrio China Fwyaf) a'r hawliau masnacheiddio ar y cyd ym marchnad yr Unol Daleithiau. Mae gan CStone Pharmaceuticals drwydded unigryw Gavreto yn Greater China.

Mae Gavreto yn therapi wedi'i dargedu RET llafar unwaith y dydd wedi'i ddylunio a'i ddatblygu gan Blueprint Medicines. Gall atal newidiadau RET yn ddetholus (ymasiadau a threigladau, gan gynnwys treigladau gwrthsefyll cyffuriau a ragwelir) sy'n achosi amrywiaeth o ganserau, gan gynnwys oddeutu 1 -2% o gleifion NSCLC. Ar hyn o bryd, mae RET yn un o'r saith biomarcwr NSCLC y gellir eu targedu gan gyffuriau oncoleg manwl gywirdeb a gymeradwyir gan FDA.

Mae Gavreto yn dabled 100mg, a'r dos cychwynnol a argymhellir yw 400mg unwaith y dydd. Profi biomarcwr RET yw'r unig ffordd i nodi a yw cleifion â NSCLC metastatig yn gymwys i gael triniaeth Gavreto. Gellir nodi ymasiadau RET trwy'r dulliau canfod biomarcwyr sydd ar gael, gan gynnwys dilyniant meinwe tiwmor neu biopsïau hylif y genhedlaeth nesaf. Yn y prawf ARROW, defnyddir dilyniant y genhedlaeth nesaf, PYSGOD, neu ddulliau eraill i ganfod ymasiad RET.

Yn seiliedig ar ddata dileu tiwmor astudiaeth Cyfnod I / II ARROW, derbyniodd Gavreto gymeradwyaeth carlam gan yr FDA. Bydd cymeradwyaeth barhaus ar gyfer arwyddion y cyffur' s yn dibynnu ar ddilysu a disgrifio buddion clinigol mewn treialon clinigol cadarnhau. Yn yr astudiaeth hon, roedd cleifion â NSCLC ymasiad positif RET yn derbyn Gavreto 400 mg unwaith y dydd. Dangosodd y data: (1) Ymhlith 87 o gleifion a oedd wedi derbyn cemotherapi sy'n cynnwys platinwm, y gyfradd ymateb wrthrychol (ORR) oedd 57% (95% CI: 46-68%), y gyfradd ymateb gyflawn (CR) oedd 5.7%, ac Nid yw hyd did yr ymateb (DOR) wedi'i gyrraedd eto (95% CI: 15.2 mis, nid yw'n amcangyfrifadwy). (2) Ymhlith 27 o gleifion sydd newydd eu trin nad ydynt wedi derbyn cemotherapi sy'n cynnwys platinwm, roedd ORR yn 70% (95% CI: 50-86%), roedd CR yn 11%, a chanolrif DOR oedd 9.0 mis (95% CI: 6.3 misoedd, ni ellir ei amcangyfrif). Mae label cyffuriau Gavreto yn cynnwys rhybuddion a rhagofalon ynghylch clefyd / niwmonia rhyngrstitial, gorbwysedd, gwenwyndra'r afu, digwyddiadau gwaedu, y risg o wella clwyfau â nam, a'r risg o wenwyndra embryo-ffetws.

Strwythur moleciwlaidd pralsetinib (ffynhonnell llun: aobious.com)

Mae ymasiadau a threigladau a weithredir gan RET yn ysgogwyr clefydau allweddol ar gyfer llawer o fathau o ganser, gan gynnwys NSCLC ac MTC. Mae ymasiad RET yn cynnwys tua 1-2% o gleifion NSCLC, tua 10-20% o gleifion â charsinoma thyroid papilaidd (PTC), ac mae treigladau RET yn cynnwys tua 90% o gleifion â MTC datblygedig. Yn ogystal, gwelwyd newidiadau RET amledd isel hefyd mewn canser colorectol, canser y fron, canser y pancreas a chanserau eraill, a gwelwyd ymasiad RET hefyd mewn cleifion â NSCLC EGFR-mutant sy'n gwrthsefyll cyffuriau.

dyluniwyd pralsetinib gan dîm ymchwil Blueprint Medicines yn seiliedig ar ei lyfrgell cyfansawdd perchnogol. Mewn astudiaethau preclinical, mae pralsetinib bob amser wedi dangos titers is-nanomolar yn erbyn yr ymasiadau genynnau RET mwyaf cyffredin, actifadu treigladau, a threigladau gwrthiant. Yn ogystal, mae detholusrwydd pralsetinib ar gyfer RET wedi'i wella'n sylweddol o'i gymharu ag atalyddion aml-kinase cymeradwy. Yn eu plith, mae effeithiolrwydd pralsetinib fwy na 90 gwaith yn uwch nag VEGFR2. Trwy atal treigladau cynradd ac eilaidd, disgwylir i pralsetinib oresgyn ac atal ymwrthedd cyffuriau clinigol. Disgwylir i'r dull triniaeth hwn sicrhau rhyddhad clinigol hirhoedlog mewn cleifion â gwahanol amrywiadau RET ac mae ganddo ddiogelwch da.

Mae'n werth nodi mai Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) yw'r atalydd RET cymeradwy cyntaf. Datblygwyd y cyffur gan Loxo Oncology, cwmni oncoleg o dan Eli Lilly ac fe'i cymeradwywyd gan FDA yr UD ym mis Mai eleni. Fe'i defnyddir i drin cleifion â thri math o diwmor gyda newidiadau genetig (treigladau neu ymasiadau) yn y genyn RET: canser yr ysgyfaint celloedd nad ydynt yn fach (NSCLC), carcinoma thyroid Medullary (MTC), mathau eraill o ganser y thyroid.

O ran meddyginiaeth, cymerir Retevmo ar lafar ddwywaith y dydd, gyda neu heb fwyd. Retevmo yw'r cyffur therapiwtig cyntaf a gymeradwywyd yn benodol ar gyfer cleifion canser sy'n cario newidiadau genetig RET. Mae'r cyffur yn addas ar gyfer trin: (1) Cleifion sy'n oedolion â NSCLC datblygedig neu fetastatig; (2) Cleifion ag MTC datblygedig neu fetastatig sy'n hŷn na 12 oed ac sydd angen triniaeth systemig; (3) Yn hŷn na 12 oed ac angen triniaeth systemig ac yn gleifion ymbelydrol â chanser thyroid ymasiad positif RET datblygedig sydd wedi rhoi'r gorau i ymateb i therapi ïodin neu nad ydynt yn addas ar gyfer therapi ïodin ymbelydrol. Mae'n arbennig o werth nodi y gallai fod gan hyd at 50% o gleifion NSCLC ymasiad positif RET metastasisau ymennydd tiwmor. Ymhlith cleifion â metastasisau ymennydd sylfaenol, mae Retevmo wedi dangos effaith gref, gyda rhyddhad mewngreuanol (CNS-ORR) mor uchel â 91% (n=10/11).