Merck tepotinib: ataliwr MET cyntaf y byd, mae'n cael effaith gref o ran trin cleifion â met exon 14 mwtaniad neidio

Yn ddiweddar, canlyniadau cadarnhaol astudiaeth VISION cam II allweddol (NCT02864992) yn gwerthuso tepotinib cyffuriau gwrth-ganser wedi'i dargedu Merck KGaA wrth drin canser yr ysgyfaint celloedd nad yw'n fach (NSCLC) yn y New England Journal of Meddyginiaeth (NEJM). Mae Tepotinib yn rhwystr MET detholus iawn ar gyfer trin cleifion ag NSCLC metestatig y mae gan eu tiwmorau fwtanau sy'n achosi sgipio estyniad 14 o'r genyn MET (METex14).

O ran goruchwyliaeth, cymeradwywyd tepotinib yn Japan ym mis Mawrth eleni a daeth yn ataliwr MET llafar cyntaf y byd. Ei arwyddion yw: trin cleifion nad ydynt yn ymateb, yn uwch neu'n rheolaidd gan yr NSCLC gyda newidiadau i'r sgip meTex14. Ar hyn o bryd, mae tepotinib yn cael ei adolygu'n flaenoriaeth gan FDA'r Unol Daleithiau ac mae wedi cael Dynodiad Cyffuriau Brecwast (BTD) o'r blaen.

Strwythur cemegol tepotinib (ffynhonnell y llun: chemicalbook.com)

Mewn cleifion NSCLC, mae mwtanau safle sblasio yn digwydd mewn tua 3-4%, gan arwain at golli trawsgrifiadau yn estyniad 14 o'r genyn gyrrwr oncogenig MET. Gwerthusodd yr astudiaeth GWELEDIGAETH effeithiolrwydd a diogelwch tepotinib yn y boblogaeth cleifion hon. Yn yr astudiaeth, derbyniodd cleifion ag NSCLC datblygedig neu fetstatig y cadarnhawyd eu bod wedi cael newidiadau sgip yn METex14 fonopoli tepotinib (500 mg unwaith y dydd). Y prif bwynt terfyn yw'r gyfradd ymateb wrthrychol (ORR) mewn cleifion sydd wedi cael adolygiad annibynnol ac sydd wedi cael eu dilyn am o leiaf 9 mis. Cafodd y gyfradd hepgor ei dadansoddi yn seiliedig ar p'un a ganfu biopsy hylifol (LBx) neu fiopsi meinweoedd (TBx) newidiadau sgip METex14.

Erbyn 1 Ionawr 2020, mae cyfanswm o 152 o gleifion wedi cael triniaeth tepotinib, ac mae 99 o gleifion wedi cael eu dilyn am o leiaf 9 mis. Yn y grŵp biopsi cyfunol (LBx neu TBx), yr ORR a bennwyd gan yr asesiad adolygu annibynnol oedd 46% (95%CI: 36-57), a hyd canolrif yr ymateb (DOR) oedd 11. 1 mis (95%CI: 7.2-NE) . Ymhlith y 66 o gleifion yng ngrŵp biopsi LBx, roedd yr ORR yn 48% (95% CI: 36-61), ac yn y 60 o gleifion yng ngrŵp biopsi TBx, roedd yr ORR yn 50% (95% CI: 37-63), ac roedd 27 o gleifion Cafwyd canlyniadau cadarnhaol yn seiliedig ar 2 ddull biopsi.

Gwerthusodd yr ymchwilydd ymchwil a phenderfynodd fod yr ORR yn 56% (95%CI: 45-66), ac roedd y gyfradd hepgor yn debyg waeth beth fo'r driniaeth flaenorol ar gyfer canser yr ysgyfaint uwch neu fetstatig. Yn yr astudiaeth hon, credai'r ymchwilydd ymchwil mai 28% oedd nifer yr achosion o ddigwyddiadau andwyol gradd 3 sy'n gysylltiedig â thriniaeth tepotinib, gan gynnwys edema ymylol (7%). Arweiniodd digwyddiadau anffafriol at derfynu tepotinib yn barhaol mewn 11% o gleifion.

Globali, canser yr ysgyfaint yw'r math mwyaf cyffredin o ganser ac prif achos marwolaethau oherwydd canser, gyda 2 filiwn o ddiagnosis ac 1.7 miliwn o farwolaethau bob blwyddyn. Canfuwyd newidiadau yn llwybr signalau MET (gan gynnwys sgipio mwtanau yn MET exon 14 a chwyddo MET) mewn sawl math o ganser, gan gynnwys NSCLC, sy'n gysylltiedig ag ymddygiad ymosodol tiwmor a prognosis clinigol gwael. Amcangyfrifir bod newidiadau yn llwybr signalau MET yn digwydd mewn 3-5% o gleifion yr NSCLC.

Mae Tepotinib yn ataliwr kinase MET llafar a geir yn Merck. Gall atal newidiadau MET (genyn) yn gryf ac yn ddetholus iawn gan gynnwys mwtaniad neidio MET exon 14, ymhelaethu MET neu orymestyn protein MET. Mae gan signal onogenig MET y potensial i wella prognosis cleifion â thiwbiau ymosodol sy'n cario'r newidiadau MET penodol hyn. Yn ogystal â'n NSCLC, mae Merck hefyd wrthi'n gwerthuso tepotinib ar y cyd â therapïau newydd ar gyfer arwyddion tiwmor eraill.

Ym mis Mai eleni, cafodd Tabrecta (capmatinib) Novartis gymeradwyaeth garlam gan FDA'r UD ar gyfer trin cleifion metestatig NSCLC gyda mwtanau neidio METex14, gan gynnwys cleifion triniaeth llinell gyntaf (naïf) a chleifion a gafodd eu trin (eu trin) yn flaenorol , Waeth beth fo'r math o driniaeth flaenorol.

Mae'n werth sôn mai Tabrecta yw'r driniaeth gyntaf a gymeradwywyd gan FDA'r UD ar gyfer NSCLC metestatig mwtanol METex14. Mewn treialon clinigol, cyfradd ymateb gyffredinol (ORR) Tabrecta mewn cleifion sy'n cael eu trin a'u trin â mwtanau METex14 oedd 68% a 41%, yn y drefn honno.

Yn Tsieina, ddiwedd mis Gorffennaf eleni, cafodd savolitinib ataliwr MET Meddygaeth Hutchison ei gynnwys yn yr adolygiad blaenoriaeth gan y Weinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau Genedlaethol. Defnyddir y cyffur i drin cleifion NSCLC gyda newidiadau sgip METex14. Dyma'r cais cyffuriau newydd cyntaf ar gyfer Volitinib yn fyd-eang a'r cais cyffuriau newydd cyntaf ar gyfer swildod MET detholus yn Tsieina.

Dangosodd data o astudiaeth glinigol Cam II (NCT02897479) a gyhoeddwyd yng Nghyfarfod Blynyddol ASCO yn 2020, mewn cleifion ag effeithiolrwydd amhrisiadwy o folitinib wrth drin mwtaniad sgip METex14 NSCLC, y gyfradd ymateb wrthrychol (ORR) oedd 49.2%, a'r gyfradd rheoli clefydau (DCR) ) Oedd 93.4%, a hyd y diffyg arian (DOR) oedd 9.6 mis.