Mae ymchwilwyr wedi datblygu atalydd kinase BTK

Yn ddiweddar, datblygodd y tîm fferyllol dan arweiniad Liu Qingsong a Liu Jing, ymchwilwyr yn y Sefydliad Iechyd a Thechnoleg Feddygol, Sefydliad Gwyddor Deunydd Hefei, Academi Gwyddorau Tsieineaidd, genhedlaeth newydd o atalyddion kinase BTK hynod ddetholus a hynod weithgar ar gyfer B- Asiant lymffoma celloedd nad yw'n Hodgkin CHMFL-BTK-85. Dyma gynnydd arall y mae'r tîm wedi'i wneud yn ymchwil atalyddion kinase BTK yn dilyn CHMFL-BTK-01 a CHMFL-BTK-11. Cyhoeddir canlyniadau ymchwil cysylltiedig ar-lein ar Drosglwyddo Signalau a Therapi wedi'i Dargedu.

Mae lymffoma celloedd B nad yw'n lymffoma Hodgkin yn ganser malaen cyffredin, mae'r mynychder yn cynyddu gydag oedran, ac mae cyfradd goroesi cleifion yn isel. Mae tyrosine kinase (BTK) Bruton' s tyrosine kinase nad yw'n dderbynnydd. Mae astudiaethau wedi dangos bod gor-iselder ac actifadu BTK kinase yn un o'r prif ffactorau pathogenig sy'n achosi'r math hwn o ganser. Felly, mae gan ddatblygiad atalyddion kinase BTK hynod ddetholus werth clinigol pwysig.

Yn yr ymchwil ragarweiniol, datblygodd y tîm ymchwil gyfres o atalyddion kinase BTK â hawliau eiddo deallusol annibynnol trwy ddylunio cyffuriau a dulliau sgrinio trwybwn uchel, gan gynnwys CHMFL-BTK-01 a CHMFL-BTK-11, ond mae'r cyffuriau moleciwl bach uchod yn annigonol. rhyw. Felly, er mwyn gwella ei weithgaredd, ei ddetholusrwydd a'i gyffuriau, ymhellach, parhaodd y tîm ymchwil i ddatblygu atalydd moleciwl bach CHMFL-BTK-85 gyda chyffuriau da trwy ddulliau dylunio cyffuriau ar sail strwythur. Mae astudiaethau ar y lefelau protein a chell yn dangos y gall CHMFL-BTK-85 sicrhau detholusrwydd rhwng BTK ac EGFR, ITK, JAK3, HER2 a chinases eraill. O'i gymharu â'r atalydd BTK wedi'i farchnata ibrutinib, gall leihau'r effaith ataliol ar ADCC wedi'i gyfryngu gan gelloedd imiwnedd yn sylweddol.

Yn yr arbrawf gwenwyneg llygoden a weinyddwyd yn barhaus am 14 diwrnod, nid oedd gan CHMFL-BTK-85 unrhyw wenwyndra amlwg ar ddogn o 800mg / kg / dydd. Mae'r canlyniadau arbrofol hyn yn gwirio ymhellach y gallai atalyddion BTK dethol fod â diogelwch uwch mewn cymwysiadau clinigol.

O ran gwerthuso effeithiolrwydd cyffuriau mewn anifeiliaid, gall CHMFL-BTK-85 atal twf xenograffau isgroenol y llygoden a adeiladwyd gan gelloedd TMD8 ar ddogn o 100 mg / kg / dydd, gyda chyfradd atal tiwmor (TGI) o 96%, sef Gall model tiwmor orthotopig y llygoden a adeiladwyd gan gelloedd REC-1 ymestyn amser goroesi anifeiliaid yn sylweddol.

Ar hyn o bryd, mae'r tîm ymchwil yn cynnal gwerthusiad lliniarol pellach o CHMFL-BTK-85, er mwyn hyrwyddo'r cyffur yn gyflym i fynd i'r cam datblygu diwydiannol. Cefnogir y gwaith ymchwil gan Brosiect Mawr Gwyddoniaeth a Thechnoleg Cenedlaethol" Dyfyniad&Creu Cyffuriau Newydd Mawr;, Sefydliad Gwyddoniaeth Naturiol Cenedlaethol Tsieina, Prosiect Cyllido Arbennig Cronfa Ôl-ddoethurol Tsieina, a Rhaglen Ymchwil Allweddol Gwyddoniaeth Ffiniol Academi Gwyddorau Tsieineaidd.