Is-gyfnodolyn Natur: Mae atalyddion PI3K ar fin tywys mewn achosion mawr

Mae Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) yn cael ei orbwysleisio'n eang mewn canser ac anhwylderau imiwnedd, gan annog pobl i ymroi i ddatblygu atalyddion PI3K therapiwtig. Er bod problemau fel goddefgarwch cyffuriau gwael ac ymwrthedd i gyffuriau, mae rhai atalyddion PI3K wedi'u cymeradwyo ar gyfer marchnata, ac mae dwsinau o atalyddion dethol ac unigol ar gyfer PI3K yn y cam datblygu clinigol. Disgwylir y bydd mwy yn y dyfodol. Lansiwyd sawl ataliwr PI3K. Rhagwelwn fod maes atalyddion PI3K ar fin tywys mewn ffrwydrad mawr, a disgwylir y bydd cyffuriau rhwystrau'n cael eu lansio ar y farchnad.

Cyhoeddodd yr is-gyfnodolyn Natur adolygiad o ymchwil atal PI3K, coladu canfyddiadau pwysig mewn ymchwil glinigol i hyrwyddo'r defnydd pellach o atalyddion PI3Kα a PI3Kδ, a chrynhoi'r gwersi a chyfleoedd yn y maes hwn yn y dyfodol. Yn ogystal â thargedu celloedd canser, mae tystiolaeth newydd yn dangos potensial atalyddion PI3K mewn imiwnotherapi canser. Mae'r erthygl hon yn adolygu canfyddiadau pwysig mewn ymchwil glinigol i hyrwyddo'r defnydd pellach o atalyddion PI3Kα a PI3Kδ, ac yn crynhoi'r gwersi a chyfleoedd yn y maes hwn yn y dyfodol.

Mae Phosphatidylinositide 3-kinases (PI3K) yn phosphatidylinositol mewnacer sydd â gweithgaredd kinase ffosffatidylinositol yn ogystal â gweithgaredd kinase serine/dyrnine (Ser/Thr).

Gellir rhannu PI3K yn dri chategori, a'r rhai a astudir fwyaf yw'r I math PI3K. Mae'r math hwn o PI3K yn heterodimer sy'n cynnwys isuned reoleiddiol p85 ac isuned catalytig t110 (wedi'i amgodio gan y genyn PIK3CA). Mae pedwar math o isunedau catalytig: α, β, δ, a γ. Yn eu plith, mae α, β, a δ yn cyfateb i isunedau rheoleiddio p85α, p85β neu p55; ac γ yn cyfateb i is-unedau rheoleiddio t101 a p84/87. Mae gan yr is-uned reoleiddio barth SH2, sy'n gallu cydnabod parth cinesase mewnacer RTKs a sbarduno'r gwaith o actifadu'r isuned catalytig p110.

Mewn astudiaethau model tiwmor vitro a xenograft, canfyddir bod atalyddion PI3K yn cael effaith gwrth-proliferative ar gelloedd canser, yn hytrach na cytotocigrwydd; fodd bynnag, ni ellir diystyru y gall atalyddion PI3K effeithio ar gelloedd tiwmor a stroma tiwmor, angiogenesis, a'r system imiwnedd. Mae'r effaith gyfunol yn achosi marwolaeth celloedd canser.

Dengys tystiolaeth newydd nad oes angen gweinyddu'n barhaus ar atalyddion PI3K. Nid yn unig y goddefir gweinyddiaeth ysbeidiol yn well, ond gall hefyd fod yn fwy effeithiol fel dull gwrth-ganser.

Mae goddefgarwch atalyddion PI3K yn dal i fod yn broblem. Ymhlith y digwyddiadau anffafriol mae hyperglycemia, dyddiadura, gwenwyndra a haint sy'n gysylltiedig ag imiwnedd. Gwella detholusrwydd isomerau PI3K fydd yr allwedd i ddatblygu atalyddion o'r fath ymhellach.

Ar gyfer atalyddion PI3Kα, datblygiad allweddol fydd penderfynu ar ddosau cyffuriau mwy goddefedig yn seiliedig ar therapi cyfunol i gynyddu sensitifrwydd canser y fron.

Mae swyddogaeth fiolegol PI3Kδ yn fwy cymhleth na'r disgwyl. Atal PI3Kδ yn vivo tra'n arsylwi'r ffenomenon o actifadu imiwnedd ac imiwnedd, sy'n peri heriau o ran atal PI3Kδ yn y tymor hir i drin llid a chlefydau awtoimiwn. Ar hyn o bryd, nid yw'n gwbl glir a yw'r adweithiau andwyol hyn yn cael eu hachosi gan gyfansoddion sy'n atal isdeipiau PI3K eraill fel PI3Kγ.

Ar hyn o bryd, defnyddir atalyddion PI3Kδ yn bennaf i drin gwahanol ganserau gan gynnwys malaen B-gell a thiwbiau solet. Mae swyddogaeth PI3Kδ mewn malaen B-gell wedi'i chadarnhau, ond oherwydd ei wenwynig, mae atalyddion PI3Kδ wedi'u lleoli fel opsiwn triniaeth ar gyfer methiannau cyffuriau a/neu gemotherapi newydd eraill.

Un astudiaeth gyffrous sy'n arwain at gleifion CLL yw nad oedd ymyriadau triniaeth a achoswyd gan ddigwyddiadau anffafriol yn cael effaith negyddol ar yr effaith glinigol, ac mewn gwirionedd yn gwella'r cyfraddau goroesi cyffredinol. Rydym yn dyfalu bod o leiaf rai digwyddiadau andwyol yn arwyddion o ysgogi ymatebion imiwnedd lletyol, y gellir eu defnyddio fel effeithiau imiwnedd gwrth-tiwmor.