Cyfnodolyn Cemeg Feddyginiaethol: Darganfod cyfansoddion gwrth-alergaidd o-aminopyridinealkynyl

Mae clefydau alergaidd yn glefydau cronig. Mae clefydau alergaidd cyffredin yn cynnwys alergeddau bwyd, alergeddau cyffuriau, rhinitis alergaidd, asthma, wrticaria, ecsema, llid yr amrannau alergaidd a dermatitis atopig. Mae'r corff yn cynhyrchu gwrthgyrff IgE penodol yn erbyn antigenau. nodwedd. Oherwydd ffactorau pathogenig cymhleth afiechydon alergaidd, defnyddir cyffuriau gwrth-alergaidd yn bennaf i gywiro anghydbwysedd system imiwnedd y corff' s ac atal llid alergaidd. Fodd bynnag, mae gan y cyffuriau ddiffygion fel sgîl-effeithiau cryf, targed sengl a chyfradd ymateb isel.

Ar hyn o bryd, y driniaeth sylfaenol i reoli ac atal llid alergaidd yw therapi gwrthgorff, a ddefnyddir i drin rhai cleifion â chlefydau alergaidd difrifol ac na ellir eu rheoli. Fodd bynnag, mae gan y therapi hwn broblemau fel cylch triniaeth hir, cydymffurfiad gwael â chleifion, a chost uchel. Felly, mae gan ddatblygiad cyffuriau moleciwl bach gwrth-alergaidd newydd gyda gweithgaredd gwrth-alergaidd cryf ac adweithiau niweidiol isel werth cymhwysiad clinigol.

Datblygodd grŵp Hu Youhong' s, ymchwilydd yn Sefydliad Materia Medica Shanghai, Academi Gwyddorau Tsieineaidd, gyfres o atalyddion kinase moleciwl bach dyddiadurol gyda nodweddion strwythurol, fel atalyddion FGFR (Eur. J. Med. Chem., 2017, 126: 122-132.), Atalydd dethol gwrthlidiol CSF-1R newydd (J. Med. Chem., 2020, 63 (3): 1397-1414.).

Ar y sail hon, cydweithiodd grŵp ymchwil Hu Youhong' s a grŵp ymchwil Tang Wei (ymchwilydd)' s i gynnal sgrinio ffenotypig gwrth-alergaidd sy'n canolbwyntio ar weithgaredd cyfansoddion cynrychiadol y llyfrgell kinase ar a model celloedd mast, a chanfuwyd bod gan atalyddion kinase briodweddau gwrth-alergaidd cryf. Effeithiau alergaidd, a thrwy sgrinio ffenotypig i astudio'r berthynas strwythur-gweithgaredd cain, darganfuwyd math newydd o gyfansoddyn gwrth-alergaidd cryf. Yn eu plith, mae gan y cyfansoddion cynrychioliadol weithgaredd gwrth-alergaidd sylweddol mewn RBL-2H3 a chelloedd mast cynradd murine (PMC), ac mae ganddynt fynegai therapiwtig mawr (RBL-2H3: IC50 2.54 nM, CC50 377.4 nM; PMC: IC50 48.3 nM , CC50 836.1 nM). Yn ogystal, gall y cyfansoddyn atal llwybrau signal cysylltiedig actifadu a sensiteiddio celloedd mast yn sylweddol, ac mae ganddo briodweddau PK da.

Mae'r effeithiolrwydd in vivo yn dangos bod y cyfansoddyn yn cael effeithiau sylweddol mewn gorsensitifrwydd systemig goddefol (PSA) a modelau llygoden llid alergaidd ysgyfeiniol a achosir gan widdonyn tŷ, a bod ganddo wenwyndra isel; mae cyfansoddion cynrychioliadol wedi pasio dadansoddiad zymogram rhagarweiniol a dangosodd Cymharu arbrofion ag atalydd SFKs (Src teulu kinases) SU6656 fod y cyfansoddion hyn yn cyflawni gweithgaredd gwrth-alergaidd trwy atal SFKs. Mae'r ymchwil hon yn darparu syniadau newydd ar gyfer datblygu cyffuriau triniaeth glinigol gwrth-alergaidd newydd, diogel ac effeithiol.