Gwnaeth Fintepla (fenfluramine) gais am arwydd newydd yn yr Unol Daleithiau ac Ewrop: trin syndrom Lennox-Gastaut!

Mae Zogenix yn gwmni fferyllol sy'n ymroi i ddatblygu triniaethau ar gyfer clefydau prin. Yn ddiweddar, cyhoeddodd y cwmni ei fod wedi cyflwyno cais am newid Categori II i'r Asiantaeth Meddyginiaethau Ewropeaidd (EMA) ar gyfer ateb llafar Fintepla (fenfluramine) ar gyfer trin atafaeliadau sy'n gysylltiedig â syndrom Lennox-Gastaut (LGS), epilepsi sy'n gwrthsefyll cyffuriau sy'n dechrau yn ystod plentyndod. Pe bai'n cael ei gymeradwyo, byddai'r cais yn ehangu'r defnydd o Fintepla yn Ewrop i drin LGS.

Ym mis Tachwedd 2021, derbyniodd Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau'r DU (FDA) Adolygiad Blaenoriaeth ar gyfer Cais Am Gyffuriau Newydd atodol Fintepla (sNDA): ar gyfer trin atafaeliadau sy'n gysylltiedig ag LGS.

Yn yr Unol Daleithiau a'r UE, cymeradwywyd Fintepla ym mis Mehefin a mis Rhagfyr 2020 ar gyfer trin atafaeliadau sy'n gysylltiedig â syndrom Dravet (DS) mewn cleifion ≥2 oed. Mae Fintepla wedi cael Dynodiad Cyffuriau Breakthrough (BTD) o'r blaen gan FDA yr Unol Daleithiau ar gyfer trin LGS a DS.

Mae LGS a DS yn ddau epilepsi prin sy'n aml yn drychinebus sy'n dechrau plentyndod a nodweddir gan oedran cynnar y dechrau, mathau amrywiol o atafaeliadau, amlder atafaelu uchel, nam deallusol difrifol, ac anhawster i gael triniaeth.

Fintepla, sy'n ffurfio hylif o fenfflramine dos isel, yn lleihau amlder atafaelu drwy fodiwleiddio derbynnydd serotonin a gweithgarwch derbynyddion sigma-1 (gweler Cyfeirnod: Fenfluramine yn lleihau atafaeliadau sy'n cael eu cyfryngu gan dderbynyddion NMDA drwy ei weithgarwch cymysg yn serotonin 5HT2A a derbynyddion sigma math 1).

Mae LGS yn fath prin a difrifol o epilepsi gyda lefel uchel o ymwrthedd i driniaeth ac atafaeliadau gydol oes ym mron pob claf. O ganlyniad, mae cwympiadau ac anafiadau mynych, yn ogystal â nam gwybyddol, yn cyfyngu ar ansawdd bywyd cleifion a rhoddwyr gofal, hyd yn oed o dan y cyfundrefnau triniaeth presennol. Dangosodd canlyniadau'r astudiaeth Astudiaeth Cam 3 1601 a reolir gan blacebo fod triniaeth gyda Fintepla yn lleihau amlder atafaelu'n sylweddol (pwynt terfyn sylfaenol) a chwympo (pwynt terfyn eilaidd allweddol) gyda phroffil diogelwch a goddefadwyedd ffafriol. Os caiff ei gymeradwyo, gallai Fintepla ddarparu opsiwn triniaeth newydd pwysig i'r cleifion a'r teuluoedd hyn.

Fenfluramine - Fformiwla Strwythurol Moleciwlaidd (Ffynhonnell Delwedd: Wikipedia.org)

Cais newydd am arwydd ar gyfer Fintepla ar gyfer trin atafaeliadau sy'n gysylltiedig ag LGS, yn seiliedig ar ddata o astudiaeth Astudiaeth 1601. Mae hwn yn dreial LGS byd-eang amlganolog gyda 2 ran: Mae'r rhan gyntaf yn astudiaeth ddwbl ddall, a reolir gan blacebo sy'n gwerthuso diogelwch, goddefedd ac effeithiolrwydd Fintepla a ychwanegwyd at gatrawd gwrthepiptig presennol cleifion. Cofrestrodd yr astudiaeth 263 o gleifion, 2-35 oed, nad oedd eu clefyd yn cael ei reoli er gwaethaf triniaeth gydag un neu fwy o gyffuriau gwrth-gysgu (AEDs). Yn yr astudiaeth, roedd cleifion ar hap yn dri grŵp: Fintepla (0.7 mg/kg/dydd, uchafswm dos dyddiol o 26 mg; n=87), Fintepla (0. 2 mg/kg/dydd, n=89), a phlabo (n=87) .

Oedran canolrif y cleifion a gofrestrwyd oedd 13 oed; Roedd 29% yn ≥18 oed, gan gymryd 1-4 AEDs, ac ar ôl ceisio neu derfynu cyfartaledd o 7 AEDs eraill. Y cyfnod sylfaen canolrifol o episodau ym mhob grŵp oedd 77 pennod y mis. Ar ôl sefydlu amlder cyfnodau o 4 wythnos, mae cleifion ar hap wedi rhoi eu dos dros gyfnod o 2 wythnos, ac yna cyfnod cynnal a chadw dos sefydlog o 12 wythnos. Roedd cleifion a gwblhaodd Ran 1 yn gymwys i fynd i mewn i Ran 2 o'r treial clinigol, astudiaeth ymestyn label agored sy'n para 12 mis i werthuso diogelwch, goddefadwyedd ac effeithiolrwydd hirdymor Fintepla.

Dangosodd y canlyniadau fod yr astudiaeth yn bodloni ei phrif bwynt terfyn: Roedd Fintepla 0.7 mg/kg/dydd yn well na phlabo wrth leihau amlder atafaeliadau gollwng (amlder misol y cwympiadau) yn seiliedig ar newidiadau yn y llinell sylfaen a'r cyfnodau trin a chynnal a chadw. Newid canolrif o ostyngiad sylfaenol: 26.5% vs 7.8%, t=0.0012), roedd y data'n ystadegol arwyddocaol iawn. Gan ddefnyddio dadansoddiad parametrig, gostyngodd amlder misol cymedrig y cwympiadau yn y grŵp triniaeth Fintepla (0.7 mg/kg/dydd) 26.5% o'i gymharu â'r grŵp plasebo (p=0.0034). Yn ogystal, dangosodd Fintepla (0.7 mg/kg/dydd) welliannau ystadegol arwyddocaol hefyd o'i gymharu â phlabo mewn mesurau effeithlonrwydd eilaidd allweddol, gan gynnwys cyfran y cleifion â gostyngiad clinigol ystyrlon (≥50%) yn amlder y cwympiadau (25. 3% vs 10.3%, t=0.0165), cyfran y cleifion a ddangosodd welliant o'r llinell sylfaen mewn Sgôr Gwella Byd-eang Clinigol (CGI-I) (48.8% vs 33.8%, p=0.0567), a chyfran y cleifion a ddangosodd welliant sylweddol yn CGI-I o'r llinell sylfaen. Cyfran y cleifion (26.3% vs 6.3%, t=0.0007).

Pwynt eilaidd arall o'r astudiaeth: Gostyngodd dos isel Fintepla (0.2 mg/kg/dydd) amlder y cwympiadau 13.2% y mis o'r llinell sylfaen i driniaeth, ond ni chyrhaeddodd y newid hwn arwyddocâd ystadegol o'i gymharu â phlabo (p=0.0915). Yn gyffredinol, goddefwyd Fintepla yn dda yn yr astudiaeth, gyda digwyddiadau anffafriol yn gyson â'r rhai a welwyd yn dwy astudiaeth Flaenorol Cam III y cwmni yn syndrom Dravet.