eprenetapopt + venetoclax + Azacitidine wrth drin lewcemia myeloid acíwt mutant TP53 (AML): cyfradd dileu cyflawn o 37%!

Cyhoeddodd Aprea Therapeutics yn ddiweddar fod treial clinigol cam 1/2 yn gwerthuso eprenetapopt (APR-246) wedi'i gyfuno âvenetoclaxa chyrhaeddodd azacitidine ar gyfer triniaeth rheng-flaen cleifion lewcemia myeloid acíwt (AML) TP53 mutant ddiweddbwynt sylfaenol sylfaenol y gyfradd ymateb gyflawn (CRR).

Mae eprenetapopt yn gyffur moleciwl bach y profwyd ei fod yn adfer y protein p53 treigledig ac anactif i gydffurfiad a swyddogaeth p53 math gwyllt, ei ail-ysgogi, ac yn cymell marwolaeth celloedd wedi'i raglennu mewn celloedd canser dynol.

Yn y 30 o gleifion y gellir gwerthuso eu heffeithlonrwydd ar adeg dadansoddi data, roedd y CRR yn 37%, a'r gyfradd ymateb gynhwysfawr (CR / CRi) o ddilead llwyr (CRi) gydag adferiad anghyflawn haematoleg CR + oedd 53 %. Cyrhaeddodd y treial ddiweddbwynt effeithiolrwydd sylfaenol CRR, sy'n seiliedig ar ddyluniad dau gam Simon' s. O'r amser rhyng-gipio data, mae 11 o gleifion yn dal i dderbyn triniaeth ac yn parhau i ddilyn i fyny er diogelwch ac effeithiolrwydd.

Mae'r cwmni'n bwriadu trafod y set ddata gyda Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau'r UD (FDA) yn ail hanner 2021, ac mae'n disgwyl cyhoeddi data'r treial mewn cynadleddau gwyddonol neu feddygol yn y dyfodol.

Dywedodd Eyal Attar, MD, Prif Swyddog Meddygol Aprea Therapeutics:" Rydym yn fodlon iawn â chanlyniadau'r therapi cyfuniad o prerenetapot, venetoclax ac azacitidine yn y boblogaeth TPL mutant anodd iawn hon i'w trin TP53. Mae hwn yn angen meddygol difrifol heb ei ddiwallu. Poblogaeth o gleifion bodlon. Ar ôl i'r FDA roi Dynodiad Trac Cyflym (FTD) a Dynodiad Cyffuriau Amddifad (ODD) yn ddiweddar, mae'r data hyn yn dangos ymhellach botensial eprenetapopt wrth drin malaenau myeloid."

Strwythur moleciwlaidd APR-426

Lewcemia myeloid acíwt (AML) yw'r math mwyaf cyffredin o lewcemia oedolion ac mae ganddo'r nifer uchaf o bobl 60 oed a hŷn. Nodweddir y clefyd gan amlhau celloedd gwaed gwyn annormal, anaeddfed, sy'n amharu ar gynhyrchu celloedd gwaed arferol. Gall AML fod yn newydd, gall fod yn eilradd i ddatblygiad afiechydon eraill y system waed, neu gall gael ei achosi gan wahanol falaenau blaenorol a gafodd eu trin gan gemotherapi neu radiotherapi. Mae prognosis AML eilaidd yn waeth na prognosis AML newydd. Mae treigladau TP53 yn gysylltiedig â prognosis cyffredinol gwael. Mae gan oddeutu 20% o gleifion AML sydd newydd gael eu diagnosio, mwy na 30% o gleifion AML sy'n gysylltiedig â thriniaeth, a 70-80% o gleifion â charyoteipiau cymhleth dreigladau TP53.

Y genyn atal tiwmor p53 yw'r genyn mutant mwyaf cyffredin mewn tiwmorau dynol, gan gyfrif am tua 50% o diwmorau dynol. Mae'r treigladau hyn fel arfer yn gysylltiedig ag ymwrthedd cyffuriau gwrthganser a goroesiad gwael yn gyffredinol, ac maent yn cynrychioli angen meddygol mawr heb ei ddiwallu mewn triniaeth canser.

moleciwl bach yw eprenetapopt (APR-246) a all adfer gweithgaredd mutant p53 a chymell apoptosis. prodrug yw eprenetapopt y gellir ei drawsnewid yn gyfansoddyn gweithredol methylene quinuclidinone (MQ), sy'n dderbynnydd Michael sy'n clymu i mutant p53 trwy cystein ac yn adfer cydffurfiad a swyddogaeth math gwyllt t53. dangoswyd bod eprenetapopt yn ail-ysgogi protein p53 treigledig ac anactif, a thrwy hynny ysgogi marwolaeth wedi'i raglennu o gelloedd canser dynol.

mecanwaith gweithredu eprenetapopt

mae eprenetapopt wedi arsylwi gweithgaredd gwrth-tiwmor preclinical mewn amrywiaeth o ganserau solet a chanserau gwaed, gan gynnwys syndrom myelodysplastig (MDS), lewcemia myeloid acíwt (AML) a chanser yr ofari. Yn ogystal, gwelwyd bod eprenetapopt yn cael effaith synergaidd gref gyda chyffuriau gwrthganser traddodiadol (fel cemotherapi) yn ogystal â gyda chyffuriau gwrthganser mecanwaith mwy newydd ac atalyddion pwynt gwirio imiwno-oncoleg.

Yn ogystal â threialon llinynnol, cwblhawyd prosiect clinigol cam 1/2, a gadarnhaodd fod gan eprenetapopt ymateb clinigol da, biolegol a chadarnhaol mewn malaeneddau haematolegol a thiwmorau solet gyda threiglad genyn TP53. Mae'r treial clinigol cam 3 allweddol o eprenetapopt wedi'i gyfuno ag AZA ar gyfer triniaeth rheng-flaen MD53 mutant MDS wedi'i gwblhau, ond ni chyrhaeddwyd diweddbwynt ystadegol sylfaenol y gyfradd dileu gyflawn. Ar hyn o bryd, mae treialon clinigol eraill o eprenetapopt ar gyfer trin malaeneddau haematolegol a thiwmorau solet ar y gweill.

Yn yr Unol Daleithiau, mae'r FDA wedi caniatáu dynodiad cyffuriau arloesol eprenetapopt (BTD), dynodiad cyffuriau amddifad (ODD), a dynodiad llwybr cyflym (FTD) ar gyfer trin MDS. Yn ogystal, rhoddodd yr FDA eprenetapopt ODD a FTD ar gyfer trin AML. Yn Ewrop, mae'r Asiantaeth Meddyginiaethau Ewropeaidd (EMA) hefyd wedi rhoi'r dynodiad cyffuriau amddifad i eprenetapopt ar gyfer trin MDS ac AML.

Yn ogystal ag eprenetapopt, mae gan Aprea gyffur APR-548 hefyd, sef cenhedlaeth newydd o adweithydd p53 moleciwl bach, sy'n dangos bioargaeledd uchel trwy'r geg mewn llinellau celloedd canser mutant TP53, ac mae wedi gwella effeithiolrwydd o'i gymharu ag eprenetapopt. Mae'n effeithiol a dangosodd ataliad tyfiant tiwmor yn vivo ar ôl rhoi trwy'r geg i lygod sy'n dwyn tiwmor.