Ymchwil Cell: Datblygu cenhedlaeth newydd o prodrugs IL-15 effeithlonrwydd-isel, gwenwyndra isel wedi'u cyfyngu gan diwmor

Cyhoeddodd Cell Research bapur ymchwil ar-lein Tumor-conditional IL-15 pro-cytokine yn ail-ysgogi imiwnedd gwrth-tiwmor gyda gwenwyndra cyfyngedig, a gwblhawyd gan Peng Hua, ymchwilydd yn y Sefydliad Bioffiseg, Academi Gwyddorau Tsieineaidd, a Fu Yangxin, a athro yng Nghanolfan Feddygol De-orllewinol Prifysgol Texas. Ymchwilio a datblygu cenhedlaeth newydd o prodrugs IL-15 effeithlonrwydd-isel, gwenwyndra isel wedi'u cyfyngu gan diwmor.

Ar hyn o bryd, mae'r rhan fwyaf o imiwnotherapi tiwmor yn canolbwyntio ar rwystro signalau gwrthimiwnedd neu actifadu signalau imiwnostimulatory. Fodd bynnag, mae gwenwyndra difrifol sy'n gysylltiedig â thriniaeth a rheolaeth wael ar diwmor a achosir gan ddosbarthiad wedi'i dargedu heb diwmor yn cyfyngu ar gymhwyso clinigol imiwnotherapi. Mae IL-2 yn cytocin pleiotropig sy'n gallu ehangu celloedd T a chelloedd NK. Gall IL-2 hefyd actifadu celloedd T gwrthimiwnedd (celloedd T Rheoleiddiol, Treg), cymell marwolaeth celloedd T effeithydd (marwolaeth celloedd a ysgogwyd gan Activation, AICD), ysgogi celloedd endothelaidd fasgwlaidd, a chynhyrchu sgîl-effeithiau difrifol, felly nid yw wedi'i gymhwyso'n glinigol. O'i gymharu ag IL-2, mae gan IL-15 y manteision canlynol mewn triniaeth tiwmor: gall IL-15 osgoi marwolaeth celloedd a achosir gan actifadu a chymell cynhyrchu ac amlhau cyflwr cyson celloedd T cof hirach; Ni fydd IL-15 yn ehangu Cynyddu celloedd Treg; Nid yw IL-15 yn gweithredu ar gelloedd endothelaidd fasgwlaidd i achosi sgîl-effeithiau systemig. Felly, mae IL-15 ar hyn o bryd yn cytocin imiwnotherapi tiwmor posib. Fodd bynnag, mae derbynyddion IL-15 yn cael eu mynegi'n eang mewn meinweoedd ymylol, a gall rhoi pigiad IL-15 achosi sgîl-effeithiau gwenwynig a chyfyngu ar effaith therapiwtig tiwmorau. Yn seiliedig ar weithgaredd immunomodulatory IL-15, mae ymchwilwyr wedi cynllunio prodrug gwrth-tiwmor hynod effeithiol a gwenwynig iawn - pro-IL-15 am y tro cyntaf. Cysylltodd yr ymchwilwyr barth allgellog IL-15Rβ â N-derfynfa IL-15 trwy polypeptid swbstrad o fatrics metel proteas-14 (a fynegir yn fawr mewn meinweoedd tiwmor ac yn isel mewn meinweoedd arferol) ar gyfer gwrthdroadwyedd. I rwystro gweithgaredd IL-15. Mae Pro-IL-15 mewn cyflwr caeedig ar yr ymyl er mwyn osgoi rhyddhau gweithgaredd ac achosi gwenwyndra; pan fydd y cyffur yn mynd i mewn i feinwe'r tiwmor, mae'r metalloproteinase-14 a fynegir yn uchel yn y tiwmor yn treulio ac yn clirio'r segment peptid cysylltiol, yn rhyddhau gweithgaredd IL-15, ac yn actifadu adwaith imiwnedd gwrth-tiwmor.

Mae Pro-IL-15 yn lleihau gwenwyndra systemig trwy rwystro actifadu ac ehangu celloedd NK ymylol a chelloedd T, ond mae'n cadw gallu gwrth-tiwmor effeithiol. Mae effaith gwrth-tiwmor Pro-IL-15 yn dibynnu ar y celloedd CD8+ T a'r moleciwl effeithydd IFN-γ sy'n bresennol yn y tiwmor. Mae triniaeth Pro-IL-15 yn cynyddu celloedd TCF1+Tim-3-CD8+ T tebyg i fôn-gelloedd yn sylweddol mewn meinweoedd tiwmor, ac yn helpu i oresgyn goddefgarwch blocâd pwynt gwirio imiwnedd (ICB). Yn ogystal, yn y dyfyniad &; oer" mae model tiwmor gyda ymdreiddiad celloedd llai imiwn fel TUBO, pro-IL-15 wedi'i gyfuno ag therapi wedi'i dargedu atalydd tyrosine kinase (TKI) yn cynhyrchu effaith therapiwtig gwrth-tiwmor synergaidd, gan nodi bod pro-IL-15 yn helpu i oresgyn ymwrthedd i therapi wedi'i dargedu. Bydd yr ymchwil hon yn datrys problem effeithiau gwenwynig a sgil-effeithiau mawr a wynebir wrth gymhwyso cytocinau yn glinigol, ac mae iddo arwyddocâd arweiniol pwysig ar gyfer goresgyn pwynt gwirio imiwnedd gan rwystro goddefgarwch triniaeth a gwella effeithiolrwydd cyffuriau wedi'u targedu.