Atalydd JAK2 Bryste-Myers Squibb Inrebic wedi'i gymeradwyo gan yr UE

Cyhoeddodd Bristol-Myers Squibb (BMS) yn ddiweddar fod y Comisiwn Ewropeaidd (EC) wedi rhoi awdurdodiad marchnata llawn ar gyfer Inrebic (fedratinib), atalydd JAK2 hynod ddetholus ar gyfer myelofibrosis cynradd a polycythemia vera Ôl-myelofibrosis, thrombocythemia cynradd, cleifion sy'n oedolion â myelofibrosis, trin splenomegaly sy'n gysylltiedig â chlefydau (ehangu'r ddueg) neu symptomau, gan gynnwys cleifion nad ydynt wedi derbyn atalyddion JAK (cleifion atalydd-naïf JAK) a Chleifion sydd wedi cael eu trin â ruxolitinib (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, Novartis / Incyte llafar JAK1 Atalyddion JAK2) (cleifion sy'n cael eu trin ag atalyddion JAK).

Mae'n werth nodi mai Inrebic yw'r driniaeth newydd gyntaf ar gyfer myelofibrosis yn Ewrop yn ystod y 10 mlynedd diwethaf, a hwn hefyd fydd y ffibr mêr esgyrn cyntaf sydd wedi methu triniaeth ruxolitinib, yn anoddefgar i ruxolitinib, neu sy'n cael ei drin i ddechrau gydag atalyddion JAK. Y therapi llafar unwaith y dydd sy'n lleihau cyfaint y ddueg a baich symptomau mewn cleifion â morffoleg yn sylweddol. Yn ystod y deng mlynedd diwethaf, ni ddefnyddiwyd ruxolitinib i drin cleifion â myelofibrosis datblygedig. Nodweddir y clefyd mêr esgyrn prin hwn gan wendid a splenomegali.

Cafwyd Inrebic gan gaffaeliad Xinji o Bristol-Myers Squibb' s US $ 74 biliwn. Ym mis Awst 2019, cymeradwywyd Inrebic gan FDA yr UD i'w ddefnyddio mewn mêr esgyrn cynradd-risg-2 a risg uchel (canolradd-2 / risg uchel) neu eilaidd (ôl-polycythemia neu thrombocythemia ôl-hanfodol) Trin oedolion cleifion â ffibrosis. Cymeradwywyd Inrebic trwy broses adolygu blaenoriaeth FDA' s a rhoddwyd dynodiad cyffuriau amddifad iddo o'r blaen. Yn ogystal, mae Inrebic hefyd wedi'i gymeradwyo gan Ganada.

Mae myelofibrosis yn glefyd mêr esgyrn difrifol sy'n dinistrio'r corff' s cynhyrchiad celloedd gwaed arferol. Mae'r gymeradwyaeth hon yn golygu mai Inrebic yw'r cyffur newydd cyntaf ar gyfer myelofibrosis a gymeradwywyd gan FDA yr UD yn ystod y degawd diwethaf, a bydd yn rhoi opsiwn triniaeth geg newydd unwaith y dydd i gleifion. Yn 2011, cymeradwywyd atalydd Novartis / Incyte' s JAK1 / JAK2 Jakafi (ruxolitinib) gan yr FDA a daeth y cyffur cyntaf i drin myelofibrosis, a gymerwyd ar lafar ddwywaith y dydd.

Dylid nodi bod rhybudd blwch du yn cyd-fynd â gwybodaeth presgripsiwn cynnyrch Inrebic' s, sy'n nodi'r risg o enseffalopathi difrifol ac angheuol (niwed i'r ymennydd neu gamweithrediad), gan gynnwys Wernicke' s. Mewn astudiaethau clinigol, datblygodd 1.3% (n=8/608) o gleifion sy'n derbyn triniaeth Inrebic enseffalopathi difrifol, a bu farw 0.16% (n=1/608). Mae enseffalopathi Wernicke' s yn argyfwng niwrolegol a achosir gan ddiffyg thiamine (fitamin B1). Dylai pob claf gael ei brofi am lefelau thiamine cyn dechrau triniaeth Inrebig ac o bryd i'w gilydd yn ystod y driniaeth. Ni all cleifion â diffyg thiamine ddechrau triniaeth; dylid ategu thiamine cyn y driniaeth. Os amheuir enseffalopathi, dylid stopio therapi inrebig ar unwaith a dylid cychwyn thiamine parenteral. Monitro nes bod y symptomau'n diflannu neu'n gwella a bod lefelau thiamine yn normaleiddio.

Mae'r gymeradwyaeth hon yn seiliedig ar ganlyniadau astudiaeth JAKARTA ac astudiaeth JAKARTA2. Dywedodd ymchwilydd y ddwy astudiaeth hon, Dr. Claire Harrison, MD, Athro Haematoleg yn Ymddiriedolaeth Iechyd Genedlaethol Guy a St Thomas yn Llundain:" Mae myelofibrosis yn glefyd mêr esgyrn difrifol sydd fel arfer yn gwanychu pobl. Dim ond un regimen triniaeth gymeradwy sydd. Mae data clinigol yn dangos bod triniaeth Inrebic yn arwain at ostyngiad sylweddol yn glinigol yng nghyfaint y ddueg a symptomau mewn cleifion sydd wedi cael triniaeth ruxolitinib ac sydd wedi symud ymlaen neu heb dderbyn triniaeth atalydd JAK eto. Yn yr Undeb Ewropeaidd, oddeutu bob 10 mlynedd y flwyddyn mae un o bob 10,000 o bobl yn cael eu diagnosio â myelofibrosis, ac mae cymeradwyaeth heddiw yn darparu opsiwn newydd pwysig i gleifion sydd angen therapïau newydd ar frys o hyd. Quot GG;

Mae prosiect datblygu Inrebic yn cynnwys sawl astudiaeth (gan gynnwys astudiaeth glinigol cam III JAKARTA ac astudiaeth glinigol cam II JAKARTA2). Mae cyfanswm o 608 o gleifion wedi derbyn o leiaf un driniaeth (ystod dos: 30mg i 800mg), gyda 459 o achosion o gleifion myelofibrosis, gan gynnwys 97 o gleifion a oedd wedi derbyn triniaeth Jakafi o'r blaen.

Mae cymeradwyaeth yr UE yn seiliedig ar ganlyniadau astudiaethau JAKARTA a JAKARTA2. Mae JAKARTA yn astudiaeth ar hap, a reolir gan placebo, mewn 289 o gleifion â myelofibrosis cynradd neu eilaidd nad ydynt wedi cael eu trin ag atalyddion JAK o'r blaen. Gwerthusodd ddau ddos ​​(400mg a 500mg) o Inrebic yn erbyn Effeithlonrwydd a diogelwch plasebo. Dangosodd y canlyniadau, ar ôl diwedd chweched cylch y driniaeth, bod gan 37% (n=35/96) o gleifion yn y grŵp dos 400mg Inrebic ostyngiad o ≥35% yng nghyfaint y ddueg o'i gymharu â'r llinell sylfaen, a 40% (n=36/89) roedd gan gleifion symptomau cyffredinol myelofibrosis Cafodd y sgorau eu gwella ≥50% o'r llinell sylfaen, a'r grŵp plasebo oedd 1% (n=1/96) a 9% (n=7/81), a'r data yn ystadegol arwyddocaol wahanol (y ddau p<>

Mae JAKARTA2 yn astudiaeth label agored un fraich a gynhaliwyd mewn 97 o gleifion â myelofibrosis cynradd neu eilaidd sydd wedi cael eu trin â Jakafi o'r blaen i werthuso effeithiolrwydd a diogelwch Inrebic (dos cychwynnol 400mg). Dangosodd y canlyniadau fod triniaeth Inrebic yn dangos cyfradd ymateb arwyddocaol yn glinigol. Ymhlith cleifion â bwriad i drin (HCA, n=97), roedd 31% o gleifion wedi lleihau cyfaint y ddueg ≥35% ar ôl chweched cylch y driniaeth. O'r 97 o gleifion hyn, roedd 79 (81%) yn cwrdd â meini prawf gwrthiant neu anoddefiad Jakafi culach. Yn y garfan hon, cyfran y cleifion â gostyngiad cyfaint y ddueg ≥35% ar ddiwedd y 6ed cylch oedd 30% (95% CI: 21, 42), a oedd yn gyson â'r gyfradd ymateb a welwyd yn y boblogaeth HCA. Yn ogystal, yn y boblogaeth HCA (95% CI: 18, 37) a chleifion a gynhwyswyd yn y dadansoddiad maen prawf stenosis (95% CI: 17, 39), cyfran y cleifion â chyfradd dileu symptomau ≥ 50% oedd 27%.

Strwythur moleciwlaidd fedratinib (ffynhonnell llun: Wikipedia)

Mae cynhwysyn fferyllol gweithredol Inrebic yn fedratinib, sy'n atalydd kinase trwy'r geg sy'n weithredol yn erbyn kinase 2 (JAK2) sy'n gysylltiedig â Janus (JAK2) o fath gwyllt a thyrosine kinase tebyg i FMS (FLT3). Mae fedratinib yn atalydd dethol o JAK2. O'i gymharu ag aelodau'r teulu JAK1, JAK3 a TYK2, mae'n cael effaith ataliol uwch ar JAK2. Mae actifadu annormal JAK2 yn gysylltiedig â thiwmorau myeloproliferative (MPN), gan gynnwys myelofibrosis a polycythemia vera.

Mewn modelau celloedd sy'n mynegi treigladau i actifadu JAK2 neu FLT3, gall fedratinib leihau ffosfforyleiddiad transducers signal ac ysgogwyr trawsgrifio (STAT3 / 5), atal amlhau celloedd, a chymell marwolaeth celloedd apoptotig. Mewn model llygoden o glefyd myeloproliferative a yrrwyd gan JAK2V617F, gwnaeth fedratinib rwystro ffosfforyleiddiad STAT3 / 5, gwell goroesiad, a gwella symptomau cysylltiedig â chlefydau, gan gynnwys leukopenia, hematocrit, splenomegaly, a ffibrosis.