Cenhedlaeth newydd o ataliwr teiosine kinase repotrectinib: cyfanswm cyfradd peidio â chodi o 93%!

Cyhoeddodd partner Zai Lab, Turning Point Therapiwics, yn ddiweddar yr ail-rpotrectinib cyffuriau gwrth-ganser wedi'i dargedu ar gyfer cofrestru canser yr ysgyfaint Cam 2 Trident yng nghynhadledd ar-lein Cynhadledd Canser yr Ysgyfaint y Byd (WCLC) a gynhaliwyd gan Gymdeithas Ryngwladol Ymchwil Canser yr Ysgyfaint yn 2020-1 Canlyniadau canol tymor yr astudiaeth. Cynhaliwyd yr astudiaeth mewn cleifion canser yr ysgyfaint nad ydynt yn rhai celloedd bach ROS1 nad oeddent wedi derbyn ataliwr teiosine kinase (triniaeth gychwynnol TKI), ac mae effeithiolrwydd a diogelwch repotrectinib yn cael eu gwerthuso.

Cofrestrwyd cyfanswm o 15 o gleifion yn rhan cam 2 yr astudiaeth. Dangosodd y dadansoddiad effeithlonrwydd rhagarweiniol mai'r gyfradd ymateb wrthrychol (ORR) a gadarnhawyd gan asesiad y meddyg oedd 93% (95%CI: 68-100); yn rhan cam 1 (dos sy'n hafal i neu'r ORR a gadarnhawyd oedd 91% (95% CI: 71-99) mewn 22 o gleifion ag uwch na dos cam 2) a cham 2.

Dywedodd Mohammad Hirmand, MD, Prif Swyddog Meddygol Turning Point Therapeutics: "Mae'r data diweddaraf hyn yn cadarnhau ein cred bod gan repotrectinib y potensial i fod yr opsiwn triniaeth gorau i gleifion â TKI ros1-gadarnhaol ar gyfer triniaeth gychwynnol o ganser yr ysgyfaint celloedd nad ydynt yn rhai bach datblygedig. Hyd yn hyn, mae gennym tua 40 o gleifion gyda TKI ros1-gadarnhaol mewn dos sy'n hafal i neu'n uwch na'r dos cam 2 wedi'u cofrestru yng ngham 1 a cham 2 ran yr astudiaeth TRIDENT-1. Ar ôl ein diweddariad data fis Awst diwethaf, mae nifer y cleifion sydd wedi cofrestru yn galonogol Rydym yn edrych ymlaen at gyfarfod Math B gyda'r FDA yn ystod hanner cyntaf eleni i drafod y cam nesaf o gofrestru repotrectinib yn y boblogaeth hon."

Gan ddefnyddio Rhagfyr 31, 2020 fel y dyddiad cau, roedd diweddariad effeithlonrwydd interim rhagarweiniol yr astudiaeth TRIDENT-1 yn cynnwys 22 ROS1-gadarnhaol, TKI-naïf cleifion NSCLC o ran Cam 1 yr astudiaeth (dos sy'n hafal i ddos Cam 2 neu'n uwch na hynny) A perfformiwyd y rhan cam 2 o leiaf 2 sgan ar ôl llinell sylfaen. Penderfynwyd ar beidio â chodi'r claf yng ngham 2 yr astudiaeth gan asesiad y meddyg. Mae'r diweddariad diogelwch canol tymor yn cynnwys cyfanswm o 185 o gleifion o rannau cam 1 a cham 2 yr astudiaeth, gan ddefnyddio 30 Hydref 2020 fel y dyddiad cau.

Ymhlith y 15 claf a gafodd driniaeth rannol yng ngham 2, cyflawnodd 14 o gleifion ORR wedi'i gadarnhau o 93% (95% CI: 68-100). Adeg y toriadau data, roedd un nad oedd yn ymateb yn dal i gael triniaeth, roedd ei gyflwr yn sefydlog, a gostyngodd cyfaint y tiwmor 13%. Yn ogystal, o'r 14 o gleifion a gyflawnodd beidio â chodi'n rhannol (PR) ar y dyddiad torri data, roedd 1 achos wedi cadarnhau peidio â chodi'n llwyr (CR).

Hyd y peidio â chodi yw 1.3+ i 7.4+ mis, hyd y driniaeth yw 3.7+ i 10.9+ mis, ac mae 14 o 15 o gleifion yn dal i gael triniaeth. O'r dyddiad cau, cafodd claf arall (nad oedd wedi'i gynnwys yn y cyfrifiad ORR a gadarnhawyd) ymateb rhannol heb ei gadarnhau ac roedd yn cael triniaeth ac yn aros am sgan diagnosis. Dyddiad cau data diweddaru dau gam blaenorol y cwmni yw 10 Gorffennaf 2020. Ymhlith 7 claf, yr ORR a gadarnhawyd oedd 86% (95%CI: 42-100).

O'r 22 o gleifion a gafodd eu cronni o ran cam 1 a rhan cam 2, roedd 20 o achosion yn cael eu hepgor, a'r ORR a gadarnhawyd oedd 91% (95%CI: 71-99). Ymhlith y 7 claf a gafodd ddosau rhannol sy'n hafal i ddosau rhannol cam 2 neu'n uwch na hwy, y cyfnod triniaeth oedd 10.9 i 37.3 mis, gyda chanolrif o 30.9 mis. Ymhlith y rhain, roedd amser triniaeth 4 claf yn fwy na 30 mis.

Yn gyffredinol, goddefwyd Repotrectinib yn dda mewn 185 o gleifion a gafodd eu trin yn rhan cam 1 a rhan cam 2 yr astudiaeth. Roedd y digwyddiadau andwyol (TEAE) yn ystod triniaeth a ganfuwyd mewn mwy na 15% o gleifion yn ddi-ben-draw (58%), dysffagia (43%), rhwymedd (32%), dyspnea (31%), blinder (27%) , Paresthesia (25%), anemia (22%), cyfog (20%) a gwendid yn y cyhyrau (16%). 4 achos (2%) o bendro gradd 3, nid oedd yr un o'r dicter wedi arwain at derfynu'r cyffur. Anaml y bydd newidiadau dos a achosir gan TEAE yn digwydd, gan gynnwys 18% yn arwain at leihau dosau a 9% yn arwain at derfynu. Roedd digwyddiadau andwyol sy'n gysylltiedig â thriniaeth (TRAE) yn radd 1 neu 2 yn bennaf, heb radd 4 na 5.

Strwythur cemegol repotrectinib (ffynhonnell y llun: selleckchem.com)

Mae Repotrectinib yn genhedlaeth newydd o ataliwr dew teiosin (TKI) o dan ymchwil, sy'n gallu targedu ROS1 a TRK A/B/C yn effeithiol (wedi'i amgodio gan genyn NTRK1/2/3). I'r rhai nad ydynt wedi defnyddio triniaeth TKI neu sydd â chleifion sydd wedi defnyddio therapi TKI, mae ganddynt botensial therapiwtig. Yn Tsieina Fwyaf, mae dros 700,000 o gleifion canser yr ysgyfaint sydd newydd gael diagnosis bob blwyddyn. Fel newid genynnau gyrru oncogenig, mae ad-drefnu ROS1 yn cyfrif am tua 2%-3% o gleifion ag NSCLC datblygedig, ac mae ymasiad genynnau NTRK yn cyfrif am tua 0.5% o gleifion â thiwbiau solet datblygedig eraill.

Ym mis Gorffennaf 2020, llofnododd Zai Lab a Therapiwics Turning Point gytundeb trwydded unigryw i hyrwyddo'r gwaith o ddatblygu a sicrhau bod repotrectinib yn Tsieina Fwyaf (tir mawr Tsieina, Hong Kong, Macau a Taiwan). Yn ôl telerau'r cytundeb, bydd Zai Lab yn cael yr hawl unigryw i ddatblygu a gweithredu repotrectinib yn Tsieina Fwyaf, a bydd Therapiwics Turning Point yn cael blaenswm arian parod o'r UD$25 miliwn ac mae'n gymwys i ddatblygu a datblygu hyd at UD$151 miliwn. Cofrestru a thaliadau carreg filltir yn seiliedig ar werthiannau. Yn ogystal, bydd Zai Lab yn talu breindal Trobwynt yn seiliedig ar werthiannau net blynyddol repotrectinib yn Tsieina Fwyaf.

Yn ôl y cyhoeddiad ar y pryd, bydd Zai Lab yn lansio mwy o ganolwyr ymchwil ar gyfer astudiaeth gofrestru cam 2 clinigol TRIDENT-1 o repotrectinib. Ar hyn o bryd mae'r astudiaeth yn recriwtio cleifion canser yr ysgyfaint celloedd nad ydynt yn rhai celloedd bach (NSCLC) ros1-gadarnhaol a chleifion tiwmor solet sy'n gadarnhaol i genynnau NTRK mewn 11 o wledydd a rhanbarthau.

Data cam astudio Trident-1 I o 22 Gorffennaf, Mae 2019 yn dangos y bydd effeithiolrwydd repotrectinib mewn cleifion ag NSCLC datblygedig ros1-gadarnhaol nad ydynt wedi derbyn triniaeth TKI o'r blaen yn ei gwneud yn botensial i fod y cynnyrch gorau yn y dosbarth: cyrhaeddodd cyfanswm y gyfradd hepgor (ORR) 91%, hyd canolrif yr ymateb (DOR) oedd 23. 1 mis, roedd goroesi di-ganolrif (PFS) yn 24.6 mis , ac yn cael eu goddef yn dda ar y cyfan.

Yn Tsieina, dim ond un therapi wedi'i dargedu a gymeradwywyd ar hyn o bryd sydd ar gyfer cleifion â chanser yr ysgyfaint ros1-gadarnhaol datblygedig (Xalkori, pfizer). Er bod y cyffur yn cael effaith bendant, bydd cleifion yn anochel yn datblygu ymwrthedd. Mae angen mawr heb ei ddiwallu o hyd am drin cleifion canser yr ysgyfaint ros1-gadarnhaol. Mae data rhagarweiniol repotrectinib yn dangos effeithiolrwydd a diogelwch da. Os caiff ei gymeradwyo, gall repotrectinib ddod yn un o'r triniaethau safonol ar gyfer cleifion ag NSCLC datblygedig ros1-gadarnhaol yn Tsieina.