Mae gan Amgen Sotorasib effeithiolrwydd cryf wrth drin canser yr ysgyfaint KRAS G12C (NSCLC)

Cyhoeddodd Amgen ganlyniadau carfan canser yr ysgyfaint nad yw'n gell fach (NSCLC) codeBreaK 100 yn ddiweddar yng nghynhadledd ar-lein Cynhadledd Canser yr Ysgyfaint y Byd (WCLC) a gynhaliwyd gan y Gymdeithas Ryngwladol ar gyfer Astudio Canser yr Ysgyfaint. Cofrestrwyd cyfanswm o 126 o gleifion ag NSCLC datblygedig gyda mwtaniad KRAS G12C yn y garfan hon. Cyn yr astudiaeth, symudodd 81% o gleifion ymlaen ar ôl derbyn cemotherapi platinwm ac imiwnotherapi PD-1/L1, a symudodd gweddill y cleifion ymlaen ar ôl derbyn un o'r therapïau. Yn yr astudiaeth hon, cymerodd cleifion sotorasib ar lafar, 960 mg unwaith y dydd.

Mae Sotorasib yn ataliwr KRASG12C sy'n cael ei adolygu ar hyn o bryd yn yr Unol Daleithiau ac Ewrop ar gyfer trin cleifion sy'n oedolion a gafodd driniaeth flaenorol gyda mwtaniad KRAS G12C, NSCLC datblygedig neu fetstatig lleol. Daw'r canlyniadau a gyhoeddwyd yn y cyfarfod hwn o'r astudiaeth Cyfnod allweddol 2 gyntaf a gwblhawyd o swildod KRASG12C wrth drin yr NSCLC, gydag amser dilynol canolrifol o fwy na blwyddyn (dyddiad cau data yw 1 Rhagfyr 2020, amser dilynol canolrifol 12. 2 mis).

Dengys data fod cleifion uwch yr NSCLC sydd â mwtaniad KRAS G12C sydd wedi cael cemotherapi a/neu imiwnotherapi PD-1/PD-L1 ar gyfer trin NSCLC datblygedig, sotorasib yn dangos gweithgarwch gwrth-diwtora gwydn a manteision cadarnhaol. Nodweddion risg: amcan a gadarnhawyd Y gyfradd ymateb (ORR) oedd 37.1%, y gyfradd rheoli clefydau (DCR) oedd 80.6%, a hyd canolrif yr ymateb (DOR) oedd 10 mis.

Mae'n werth sôn mai sotorasib yw'r ataliwr KRASG12C cyntaf i ddangos goroesiad di-ddilyniant (pfS canolrifol: 6. 8 mis) mewn astudiaeth cam 2, sy'n debyg i'r mwtaniad KRAS G12C mewn cleifion ag NSCLC datblygedig sydd wedi cael triniaeth o'r blaen Roedd canlyniadau'r cyfnod cynnar yr oeddwn yn gyson.

Ar ôl cael triniaeth sotorasib, cyflawnodd dros 80% o gleifion reoli clefydau, gan gynnwys 3 achos o beidio â chodi'n llwyr a 43 achos o beidio â chodi'n rhannol. Y gyfradd lleihau tiwmor orau canolrifol ar gyfer pob claf sy'n cael ei hepgor (n=46) oedd 60%. Yr amser canolrif o ddechrau triniaeth i gael peidio â chodi'n wrthrychol oedd 1.4 mis.

Mewn dadansoddiad archwiliadol, gwelwyd ymatebion tiwmor calonogol i sotorasib mewn cyfres o is-grwpiau biofarciwr, gan gynnwys cleifion â lefelau negyddol neu isel o fynegiant PD-L1 a chleifion â mwtanau STK11. Mae'r cyd-fwtaniad hwn yn gysylltiedig â'r prognosis gwael o gleifion NSCLC sy'n derbyn swildod pwynt ticio a chemotherapi.

Mae gan Sotorasib broffil risg budd-daliadau da, ac mae'r rhan fwyaf o ddigwyddiadau andwyol sy'n gysylltiedig â thriniaeth (TRAE) yn ysgafn i gymedrol (gradd 1 neu 2), a dim marwolaethau sy'n gysylltiedig â thriniaeth. Roedd pump ar hugain o gleifion (19.8%) datblygu TRAE gradd 3, a dim ond 1 claf (0.8%) datblygu TRAE gradd 4. Y TRAE a gofnodwyd amlaf (unrhyw radd) oedd dyddiadura (31.0%), cyfog (19. 0%), aminotrasgol alaneg uwch (15.1%), ac aminotrad aspartate uwch (15.1%). Dim ond 7.1% o gleifion a achosodd TRAE i roi'r gorau i driniaeth.

Dywedodd Dr David M. Reese, Is-lywydd Gweithredol Amgen R&D: "Mae cleifion ag NSCLC datblygedig sydd wedi methu triniaeth llinell gyntaf yn wynebu canlyniadau eithriadol o wael o dan opsiynau triniaeth cyfyngedig. Mae Amgen wedi bod yn gweithio i newid y sefyllfa hon. KRA yw'r nod. Ar ôl 40 mlynedd o archwilio gan wyddonwyr ac ymchwilwyr yn y byd, rydym yn falch iawn bod sotorasib wedi llwyddo i ddangos ymateb cyflym, manwl a pharhaol yn yr astudiaeth gofrestru Cam 2 hon sy'n torri record. Rydym yn falch bod gan sotorasib y potensial i fod y therapi cyntaf wedi'i dargedu a gymeradwywyd ar gyfer y cleifion hyn."

Canser yr ysgyfaint nad yw'n gell fach (NSCLC) yw'r math mwyaf cyffredin o ganser yr ysgyfaint, sy'n cyfrif am 80%-85% o holl achosion canser yr ysgyfaint, a'r rhan fwyaf o gleifion (66%) clefyd datblygedig neu fetstatig ar adeg y diagnosis cychwynnol. KRAS G12C yw un o'r mwtanau gyrrwr mwyaf cyffredin yn yr NSCLC. Y mae gan tua 13% o gleifion yr NSCLC fwtanau KRAS G12C. Ar gyfer cleifion â KRAS G12C mwtant NSCLC sydd wedi methu triniaeth llinell gyntaf, mae opsiynau triniaeth ail linell yn gyfyngedig iawn, ac mae anghenion meddygol uchel iawn heb eu diwallu. Ar gyfer cleifion NSCLC ail-linell KRAS G12C, nid yw'r therapi presennol yn effeithiol, gyda chyfradd peidio â chodi o 9-18%, a goroesiad di-ddilyniant canolrifol (PFS) o tua 4 mis yn unig. Ar hyn o bryd, nid oes therapi wedi'i dargedu kraS G12C wedi'i dargedu.

Sotorasib yw'r ataliwr KRAS G12C cyntaf i fynd i mewn i ddatblygiad clinigol. Yn awr, mae gan y cyffur y potensial i fod y therapi cyntaf wedi'i dargedu a gymeradwywyd ar gyfer trin cleifion NSCLC datblygedig gyda mwtanau KRAS G12C.

Yn seiliedig ar ganlyniadau astudiaeth CodeBreaK 100 o garfan cleifion yr NSCLC, Cyflwynodd Amgen gais marchnata ar gyfer sotorasib i FDA'r UD ac LCA yr UE ym mis Rhagfyr 2020 ar gyfer trin mwtanau KRAS G12C a gafodd eu trin yn flaenorol, cleifion sy'n oedolion o'r NSCLC datblygedig neu fetstatig lleol . Ers hynny, mae'r cwmni wedi cyflwyno ceisiadau rhestru yn Awstralia, Brasil, Canada, a'r Deyrnas Unedig yn llwyddiannus. Ar hyn o bryd, mae'r cwmni'n cydweithio ag asiantaethau rheoleiddio byd-eang i ddod â sotorasib i gleifion cyn gynted â phosibl. Ym mis Rhagfyr 2020, rhoddodd FDA'r UD hefyd ddynodiad cyffuriau arloesol (BTD).

Ar hyn o bryd, mae Amgen yn cynnal astudiaeth ar hap, a reolir yn gadarnhaol (CodeBreaK 200), sy'n cymharu sotorasib â chemotherapi docetaxel mewn cleifion â KRAS G12C mwtant NSCLC.

Strwythur cemegol Sotorasib (AMG510) (ffynhonnell y llun: selleck.cn)

KRAS yw un o'r oncogenes cyntaf a ddarganfuwyd. Mae ei mwtanau'n bresennol mewn tua chwarter y tiwmorau dynol. Mae'n un o'r targedau mwyaf clir ym maes datblygu cyffuriau oncoleg. Yn anffodus, er gwaethaf y rhagolygon addawol, nid yw KRAS bron wedi gallu gorchfygu ers amser maith. Y rheswm am hyn yw bod y protein yn strwythur di-nodwedd, bron yn ysbïol heb unrhyw safleoedd rhwymol amlwg, ac mae'n anodd cyfosod safle rhwymol wedi'i dargedu. Ac atal y cyfansoddyn gweithredol. Ar hyn o bryd, mae KRAS wedi dod yn gyfystyr â'r targed "nad yw'n gyffuriau" ym maes ymchwil a datblygu cyffuriau oncoleg.

Sotorasib (AMG 510) yw un o'r swildod moleciwlau bach cyntaf a dargedodd KRAS yn llwyddiannus ac a ymunodd â datblygiad clinigol dynol. Gall dargedu'r protein KRAS sy'n cario'r mwtaniad G12C. Yn benodol ac yn ddiymdymdwth, mae'n llesteirio ei weithgarwch o blaid y llu drwy gloi protein KRAS mwtant G12C mewn cyflwr rhwymol CMC nad yw'n cael ei actifadu.

Drwy ddatblygu sotorasib, mae Amgen wedi ymgymryd ag un o'r heriau mwyaf difrifol mewn ymchwil canser yn ystod y 40 mlynedd diwethaf. Sotorasib yw'r ataliwr KRASG12C cyntaf i fynd i mewn i'r clinig. Ar hyn o bryd, mae CodeBreaK, y prosiect clinigol mwyaf helaeth, yn cael ei archwilio mewn 10 cyfuniad o gyffuriau ar bum cyfandir yn y byd. Mewn ychydig dros 2 flynedd, mae prosiect CodeBreaK hefyd wedi sefydlu'r set ddata glinigol ddyfnaf a mwyaf hyd yma, ac mae wedi astudio mwy na 700 o gleifion gyda 13 math o diwtora.