Ann Rheum Dis: Gall Tenascin-C hyrwyddo ffurfio asgwrn newydd ar ddiwedd spondylitis ankylosing trwy actifadu signal Hippo

Mae spondylitis ankylosing (AS) yn glefyd llidiol cronig sy'n effeithio'n bennaf ar yr esgyrn echelinol, gyda mynychder o 0.32% -1.4%. O ystyried bod y boblogaeth yr effeithir arni yn ddynion ifanc a chanol oed yn bennaf, mae'r anabledd a achosir gan UG yn faich ar gleifion a chymdeithas, gan achosi costau economaidd-gymdeithasol sylweddol. Er bod astudiaethau a chyffuriau diweddar wedi canolbwyntio ar atal llid a rheoli poen, mae diffyg triniaeth ar gyfer ffurfio esgyrn patholegol. Ar hyn o bryd, mae pathogenesis ffurfiant esgyrn newydd patholegol enthalpi oherwydd ffurfio pont esgyrn yn dal yn aneglur.

Mae Tenasin-C (TNC) yn brotein aml -omain chwe rhan matrics allgellog macromoleciwlaidd (ECM). Amlygir drychiad TNC mewn amrywiaeth o daleithiau llidiol, gan gynnwys anaf trawmatig neu anaf ysgafn i'r croen, haint bacteriol, ac anaf i'r ysgyfaint a achosir gan asbestos. Yn ddiweddar, mae astudiaethau cysylltiedig wedi nodi y bydd lefelau serwm TNC mewn cleifion â chlefydau gwynegol yn cynyddu. Fodd bynnag, mae rôl TNC yn y broses o asgwrn newydd patholegol yn dal yn aneglur.

Yn ddiweddar, cynhaliodd tîm Siwen Chen o Ysbyty Cysylltiedig Cyntaf Prifysgol Sun Yat-sen astudiaeth ar ffurfio esgyrn newydd patholegol. Nod yr astudiaeth hon yw archwilio rôl TNC wrth ffurfio callws ac asgwrn newydd ac archwilio ei fecanwaith moleciwlaidd.

Mae'r arbrawf hwn yn bennaf yn cymryd samplau meinwe ligament llawfeddygol gan gleifion â spondylitis ankylosing (UG), yn sefydlu modelau arthritis a achosir gan wrthgorff colagen a modelau DBA / 1, ac yn arsylwi ffurfio asgwrn newydd ar y diwedd. Defnyddiwyd staenio immunohistochemical i ganfod mynegiant TNC. Gwneud ataliad systematig o TNC neu abladiad genynnau mewn modelau anifeiliaid. Arsylwi priodweddau mecanyddol y matrics allgellog (ECM) gyda microsgop grym atomig. Dadansoddwyd llwybrau i lawr yr afon o TNC trwy ddilyniant RNA a'u cadarnhau gan reoliad cyffuriau in vivo ac in vitro. Dadansoddodd dilyniant RNA un-gell (scRNA-seq) ffynhonnell gell TNC a'i gadarnhau gan staenio gwrthimiwnoleuedd.

Mae TNC mewn gewynnau a meinweoedd diwedd cleifion UG a modelau anifeiliaid yn cael ei reoleiddio'n annormal, ac mae TNC yn atal ffurfio asgwrn newydd yn sylweddol ar y diwedd. Mae profion swyddogaethol wedi dangos bod TNC yn hyrwyddo ffurfiant esgyrn newydd trwy hyrwyddo gwahaniaethu chondrocyte yn y broses o ossification endochondral. O ran mecanwaith, mae TNC yn atal adlyniad ECM, gan arwain at actifadu signalau protein Hippo / ie i lawr yr afon, a thrwy hynny gynyddu mynegiant genynnau cartilag. Dangosodd y staenio scRNA-seq a immunofluorescence ymhellach fod TNC yn y micro-amgylchedd llid terfynol yn cael ei gyfrinachu yn bennaf gan ffibroblastau protein-1 (FSP1) + penodol i ffibroblast.

Canfu'r astudiaeth hon fod TNC wedi'i reoleiddio'n annormal mewn gewynnau a meinweoedd enthalpi mewn cleifion ag AS a modelau anifeiliaid. Gall niwtraleiddio systemig gwrthgyrff penodol neu abladiad genynnau TNC rwystro ffurfiant esgyrn newydd patholegol enthalpi yn sylweddol mewn modelau anifeiliaid. Felly, gall TNC fod yn rhan bwysig o ffurfio esgyrn newydd patholegol. Gall trafod rôl TNC wrth ffurfio asgwrn newydd patholegol a'i fecanwaith moleciwlaidd ddarparu sylfaen ar gyfer datgelu dirgelwch anhyblygedd esgyrn echelinol ymhellach a darparu cyfeiriad therapiwtig posibl i'r clinig.

Mae yna wahanol fathau o ffurfiant esgyrn yn UG, gan gynnwys ossification endochondral, ossification pilenog, a metaplasia tebyg i gartilag, ac ystyrir ossification endochondral o'r pwysicaf. Yn y broses hon, ar ôl i'r templed cartilag gael ei ffurfio, bydd asgwrn newydd yn cael ei ffurfio. Mae chondrocytes yn gwahaniaethu i mewn i chondrocytes hypertroffig, sydd wedyn yn cael eu disodli gan osteoblastau a'u trawsnewid yn asgwrn aeddfed. Yn yr astudiaeth hon, canfuwyd y gall atal TNC ohirio ffurfio templed cartilag, a thrwy hynny rwystro'r ffurfiad esgyrn patholegol newydd dilynol. Mae'r canfyddiad hwn yn gyson ag astudiaethau blaenorol, gan ddangos bod TNC yn chwarae rhan allweddol wrth ffurfio cartilag a ffurfio cartilag. Mae'r canlyniadau'n dangos bod ffurfio cartilag wedi'i gyfryngu gan TNC yn hanfodol ar gyfer ffurfio esgyrn newydd patholegol dilynol.

Mae ataliad adlyniad matrics wedi'i gyfryngu gan TNC yn arwain at lai o leoleiddio niwclear YAP trwy actifadu llwybr Hippo. Mae astudiaethau blaenorol wedi dangos bod YAP yn rheoleiddiwr negyddol chondrogenesis. Canfu'r astudiaeth hon fod dadffosfforyleiddiad a lleoleiddio niwclear YAP yn atal chondrogenesis in vitro yn sylweddol. Gall gweinyddiaeth systematig yr antagonydd Hippo / YAP XMU-MP-1 rwystro ffurfiant cartilag yn sylweddol a ffurfio esgyrn newydd patholegol dilynol. I grynhoi, mae'r canlyniadau hyn yn dangos bod dyddodiad annormal TNC yn chwarae rhan hanfodol wrth effeithio ar briodweddau mecanyddol y matrics, a all arwain at anactifadu YAP, a thrwy hynny wella osteogenesis endochondral.

Yn yr astudiaeth hon, canfu'r tîm arbrofol fod TNC yn ymwneud â ffurfio esgyrn newydd patholegol UG, y gellir ei ystyried yn fath arbennig o ailfodelu meinwe annormal. Fodd bynnag, er bod canlyniadau'r ymchwil yn darparu tystiolaeth bod TNC yn hyrwyddo ffurfiant esgyrn patholegol newydd trwy reoleiddio priodweddau biomecanyddol ECM a gwella ffurfiant cartilag, gan ystyried ei rôl amlochrog mewn rheoleiddio imiwnedd a llid, gall TNC hefyd fod yn rhan o gewynnau UG. Mae'n chwarae rhan bwysig wrth reoleiddio'r microamgylchedd neu gynnal llid cronig. Bydd yn ystyrlon iawn parhau i astudio rôl y moleciwl amlswyddogaethol hwn (TNC) yn y pathogenesis UG.

I grynhoi, canfu’r arbrawf hwn y gall llid cronig y periostewm arwain at ddyddodiad TNC gormodol, sydd yn ei dro yn hyrwyddo gwahaniaethu cartilag a ffurfio esgyrn patholegol newydd trwy atal adlyniad ECM ac actifadu llwybr Hippo. Gall atal mynegiant annormal TNC fod yn strategaeth bosibl ar gyfer trin ffurfiant esgyrn patholegol newydd yn UG.