Cyrhaeddodd actifadwr myosin cardiaidd newydd Amgen, omecamtiv mecarbil, y prif bwynt effeithiolrwydd cyfansawdd mewn treialon clinigol Cam 3!

Amgen a'i bartneriaid Cyhoeddodd Cytokinetics a Servier yn ddiweddar brif ganlyniadau astudiaeth glinigol cyfnod allweddol 3 GALACTIC-HF o mecarbil omecamtiv wrth drin methiant cronig y galon yng nghyfarfod gwyddonol Cymdeithas y Galon Americanaidd (AHA) 2020. Cyhoeddwyd canlyniadau cysylltiedig hefyd yn y "New England Journal of Meddyginiaeth" (NEJM).

Mae mecarbil Omecamtiv yn fath newydd o actifadu myosin cardiaidd detholus sydd wedi'i gynllunio i dargedu mecanwaith crebachu'r galon yn uniongyrchol. Ar hyn o bryd, mae mecarbil omecamtiv yn cael ei ddatblygu i drin methiant cronig y galon (HFrEF) gyda llai o ffracsiwn ejectiad. Ym mis Mai eleni, rhoddodd FDA'r UNOL Gymhwyster Llwybr Carlam (FTD) ar gyfer mecarbil omecamtiv i drin HFrEF.

GALACTIC-HF yw un o'r astudiaethau canlyniad cardiofasgwlaidd byd-eang cam III mwyaf a gynhaliwyd ym maes triniaeth methiant y galon hyd yma. Cofrestrodd 8,256 o gleifion â HFrEF yn derbyn triniaeth gofal safonol mewn 35 o wledydd. Y cleifion hyn oedd Cymdeithas y Galon Efrog Newydd (NYHA) Gradd II-IV, ffracsiwn ejectiad reirirol (LVEF) ≤35%, peptid natriuretig uwch, a'r ysbyty oherwydd methiant y galon ar adeg cofrestru yn yr astudiaeth, neu'r ysbyty neu'r derbyniad oherwydd methiant y galon o fewn blwyddyn cyn sgrinio'r ystafell argyfwng. Diben yr astudiaeth oedd gwerthuso a all ychwanegu mecarbil omecamtiv at ofal safonol leihau'r risg o ddigwyddiadau methiant y galon (methiant y galon i'r ysbyty a thriniaeth frys arall ar gyfer methiant y galon) a marwolaeth cardiofasgwlaidd (CV) mewn cleifion ag HFrEF.

Dangosodd y canlyniadau fod mecarbil omecamtiv wedi cyrraedd y prif bwynt effeithiolrwydd cyfansawdd: ar ôl dilyniant canolrifol o 21. 8 mis, mewn cleifion sy'n derbyn gofal safonol, gostyngodd omecamtiv mecarbil ddigwyddiadau marwolaeth cardiofasgwlaidd (CV) neu fethiant y galon (methiant y galon) o gymharu â phlabo. Cafodd y risg o bwynt terfyn cyfansawdd sylfaenol yr ysbyty neu driniaeth frys arall ar gyfer methiant y galon ei leihau'n sylweddol yn ystadegol (Adnoddau Dynol=0.92; 95%CI: 0.86, 0.99; t=0.025). 37.0% (n=1523/4112) o'r cleifion yn y grŵp triniaeth omecamtiv mecarbil a gafodd y prif ddigwyddiad cyntaf, o'i gymharu â 39.1% (n=1607/4112) yn y grŵp plasebo. Pan welir yr effaith hon, nid oes tystiolaeth o fwy o ddigwyddiadau isgemeg dirocaidd, arrhythmias rheiddiadrol, marwolaethau cardiofasgwlaidd neu bob achos.

Ymhlith y cleifion mwyaf helaeth ac amrywiol a gofrestrwyd mewn treialon methiant y galon gyfoes, gwelwyd bod y risg gyfansawdd o ddigwyddiadau methiant y galon neu farwolaeth gardiofasgwlaidd wedi'i lleihau'n sylweddol yn ystadegol, tra nad oedd yr achosion cyffredinol o ddigwyddiadau andwyol ym mhob grŵp triniaeth yn amlwg yn anghytbwysedig. Roedd treial GALACTIC-HF yn cynnwys cleifion mewnol a chleifion allanol, ac roedd cyfran y pynciau â symptomau methiant y galon cymedrol i ddifrifol a ffracsiwn tynnu isel, pwysedd gwaed systolig a swyddogaeth arennol yn uwch.

Ni welwyd unrhyw ostyngiad yn yr amser i bwynt terfyn eilaidd marwolaeth CV. 808 o gleifion (19.6%) yn y grŵp triniaeth mecarbil omecamtiv a 798 o gleifion (19.4%) yn y grŵp plasebo bu farw o glefyd cardiofasgwlaidd (AD=1.01; 95%CI: 0.92-1.11; t=0.86). Yn ôl y weithdrefn profion rheoli lluosog a'r lleoliad ar hap, y newid yng nghyfanswm sgôr symptom KCCQ o arolygiad llinell sylfaen i wythnos 24 (gwahaniaeth cyfartalog mewn cleifion mewnol [95%CI]: 2.50[0.54, 4.46], gwahaniaeth cyfartalog mewn cleifion allanol: -0.46[ -1.40,0.48], gyda'i gilydd t=0.028), heb gyrraedd y trothwy arwyddocâd ystadegol (P=0.002) yn y dadansoddiad a bennwyd ymlaen. Yn ôl y dadansoddiad ystadegol a bennwyd ymlaen llaw, ni chyrhaeddwyd pwyntiau terfyn eilaidd eraill.

Yn y rhan fwyaf o is-grwpiau a bennwyd ymlaen llaw, mae effeithiolrwydd mecarbil omecamtiv yn gyson, ac mewn cleifion â ffracsiwn ejectiad reiriricwlaidd isel, mae'n cael effaith therapiwtig fwy posibl (LVEF≤28%, n=>4000, Adnoddau Dynol =0. 84; 95%CI: 0.77, 0.92; rhyngweithio t=0.003). O'i gymharu â phlabo, lleihaodd mecarbil omecamtiv hefyd y crynodiad o NT-proBNP 10% (95% CI: 6-14%) yn ystod wythnos 24.

Yn y treial GALACTIC-HF, mae'n ymddangos bod diogelwch cyffredinol mecarbil omecamtiv yn gyson â data o dreialon blaenorol. Roedd digwyddiadau anffafriol o gyffuriau'r astudiaeth a therfynu triniaeth yn cael eu cydbwyso rhwng y grwpiau triniaeth. Yn gyffredinol, roedd nifer yr achosion cyffredinol o isgemia dirocaidd, arrhythmia rheiddiadrol, a marwolaeth yn debyg yn y grŵp triniaeth a'r grŵp plasebo. Yn ogystal, nid oedd unrhyw wahaniaeth sylweddol mewn newidiadau pwysedd gwaed systolig rhwng y grŵp mecarbil omecamtiv a'r grŵp plasebo ar y llinell sylfaen ac ar 24 neu 48 wythnos. Ar y ddau bwynt amser hyn, o'u cymharu â'r grŵp plasebo, cafodd cleifion yn y grŵp mecarbil omecamtiv ostyngiad bach ond sylweddol yng nghyfradd y galon. O'i gymharu â'r grŵp plasebo, cynyddodd y crynodiad canolrifol o droponin cardiaidd I yn y grŵp mecarbil omecamtiv 4 ng/L o'r llinell sylfaen (95% CI: 3-5; terfyn canfod oedd 6 ng/L).

Dywedodd John Teerlink, cadeirydd pwyllgor gweithredol treial clinigol GALACTIC-HF, athro meddygaeth ym Mhrifysgol California, San Francisco, a chyfarwyddwr methiant y galon yng Nghanolfan Feddygol Materion Cyn-filwyr San Francisco: "Wrth i'r boblogaeth fyd-eang barhau i heneiddio, mae methiant y galon yn dal i fod yn broblem glinigol gynyddol ddifrifol. Baich ariannol. Mae canlyniadau astudiaeth GALACTIC-HF yn dangos, fel actifadwr myosin cardiaidd detholus, y gall mecarbil omecamtiv wella prognosis cleifion yn ystyrlon. Mae'r canlyniadau hefyd yn dangos y gallai cryfder y galon o is-grŵp mawr a ddynodwyd ymlaen yn bennaf gyda swyddogaeth crebachu wedi'i lleihau'n ddifrifol Fethu cleifion elwa mwy o'r cyffur ymchwiliol newydd hwn, ac mae'r arsylwad hwn yn gyson â phrif effaith ffarmacolegol y cyffur wrth gynyddu swyddogaeth y galon."

Dywedodd Dr Fady I. Malik, Is-lywydd Gweithredol Ymchwil a Datblygu Cytokinetics: "Mae GALCTIC-HF yn dreial clinigol nodedig. Rydym yn falch iawn ei fod wedi cynnwys y cleifion cleifion mewnol a chleifion allanol mwyaf helaeth mewn treialon methiant y galon cyfoes. Mecarbil Omecamtiv Mae'r pwynt terfyn effeithlonrwydd sylfaenol cyffredinol yn dangos effaith gadarnhaol, ac mae'n arbennig o fuddiol i gleifion sydd â llai o ffracsiwn, heb anghytbwyso'r achosion cyffredinol o ddigwyddiadau andwyol. Edrychwn ymlaen at barhau i drafod camau nesaf y prosiect gydag Amgen. Pennu cyfeiriad datblygiad yn y dyfodol."

strwythur moleciwlaidd mecarbil omecamtiv

Mae methiant y galon yn glefyd difrifol sy'n effeithio ar fwy na 26 miliwn o bobl ledled y byd, ac mae tua hanner ohonynt wedi lleihau'r swyddogaeth redwr chwith. Y clefyd yw'r prif reswm dros fynd i'r ysbyty ac aildderbyn i bobl 65 oed a hŷn. Er gwaethaf defnydd eang o driniaethau safonol a datblygiadau mewn gofal, mae'r prognosis o gleifion â methiant y galon yn parhau'n wael. Amcangyfrifir bod tua un rhan o bump o bobl dros 40 oed mewn perygl o fethiant y galon, a bydd tua hanner y cleifion sy'n cael diagnosis o fethiant y galon yn marw o fewn 5 mlynedd i'w hysbyty cychwynnol.

Mae mecarbil Omecamtiv yn actifadu myosin cardiaidd newydd, detholus sy'n rhwymo i barth catalytig myosin. Dangosodd astudiaethau rhagflaenol y gall actifadu myosin dirocaidd gynyddu crebachu dirocaidd heb effeithio ar y crynodiad calsiwm mewnacer o gelloedd dirocaidd neu'r defnydd o ocsigen dirocaidd. Mae myosin cardiaidd yn brotein modur cytoskeletal mewn cardiomyocytes, sy'n uniongyrchol gyfrifol am drosi ynni cemegol yn rym mecanyddol sy'n achosi crebachu dirocaidd.

Ar hyn o bryd, mae omecamtiv mecarbil yn datblygu triniaeth ar gyfer methiant y galon gyda llai o ffracsiwn ejectiad (HFrEF) o dan gydweithrediad Amgen a Cytokinetics, gyda chyllid a chymorth strategol gan y Gweinir. Mae'r tîm yn cynnal prosiect datblygu clinigol cam III cynhwysfawr, sy'n cynnwys dau dreial cam III: (1) treial GALACTIC-HF, sy'n gwerthuso effeithiau mecarbil omecamtiv a phlabo ar ganlyniadau cardiofasgwlaidd cleifion; (2) Treial METEORIC -HF i werthuso effaith mecarbil a phlabo omecamtiv ar allu ymarfer cleifion (a asesir gan brofion ymarfer corff cardiaidd).