Astudiaeth Glinigol Cam 3 o Lumasiran Yn Trin Acid Hyperocaidd Sylfaenol Math 1 (PH1) Mewn Pediatreg oedd yn Llwyddiannus!

Mae Alnylam Fferyllmacewicals yn arweinydd byd-eang wrth ddatblygu therapi RNAi. Cymeradwywyd ei gyffur Onpattro (patisiran, paratoi mewnwythiennol) ym mis Awst 2018, gan ddod yn gyffur RNAi cyntaf a gymeradwywyd i'w farchnata ers darganfod ffenomenon RNAi 20 mlynedd yn ôl. Ym mis Tachwedd 2019, cymeradwywyd Givlaari (givosiran, paratoad iscutaidd), gan ddod yn ail gyffur RNAi a gymeradwywyd yn fyd-eang. Ar hyn o bryd, mae lymasiran cyffuriau RNAi arall y cwmni yn cael ei adolygu'n flaenoriaeth gan FDA'r UD a chymeradwyaeth garlam gan LCA yr Undeb Ewropeaidd. Defnyddir y cyffur hwn i drin hyperocaluria sylfaenol math 1 (PH1). Mae'r FDA wedi dynodi dyddiad gweithredu targed o 3 Rhagfyr 2020.

Yn ddiweddar, cyhoeddodd Alnylam ganlyniadau cadarnhaol astudiaeth cam 3 pediatreg ILLUMINATE-B yn gwerthuso lymasiran ar gyfer trin cleifion PH1. Dyma'r seithfed astudiaeth cam 3 o gyffur RNAi gyda chanlyniadau cadarnhaol mewn treialon clinigol, a'r astudiaeth gyntaf i werthuso effeithiolrwydd a diogelwch cyffuriau RNAi wrth drin plant o dan 6 oed (gan gynnwys babanod).

Mae ILLUMINATE-B (NCT03905694) yn dreial cam 3 un fraich, label agored, aml-ganolwr a recriwtiodd 18 o gleifion PH1 o dan 6 oed (ystod: 3-72 mis) mewn 9 canolwr ymchwil mewn 5 gwlad ledled y byd Cleifion pediatreg. Yn yr astudiaeth, gweinyddwyd lymasiran yn unol ag amserlen ddosio sy'n seiliedig ar bwysau.

Dangosodd y canlyniadau fod triniaeth lymasiran, yn y 6ed mis, wedi arwain at ostyngiad clinigol sylweddol mewn cymhareb wrin ocalate:creaduriaid o gymharu â llinell sylfaen. Mae'r gostyngiad mewn asid ocalig wrin o'i gymharu â llinell sylfaen yn gyson ar draws y tri chategori pwysau (llai na 10 kg; 10 kg i 20 kg, ac 20 kg neu uwch). Dangosodd Lumasiran hefyd ganlyniadau cadarnhaol ar bwyntiau pen eilaidd, gan gynnwys mesuriadau ychwanegol o wrin a plasma ocalate. Yn yr astudiaeth, nid oedd unrhyw ddigwyddiadau andwyol difrifol yn ymwneud â chyffuriau'r astudiaeth, ac roedd diogelwch a goddefedd cyffredinol lymasiran yn gyson â'r rhai a welwyd yn astudiaeth LIMITENT-A. Bydd canlyniadau ymchwil cyflawn ILLUMINATE-B yn cael eu cyhoeddi yng Nghynhadledd Rithwir ASN ar 22 Hydref 2020.

PH1 (Ffynhonnell delwedd: era-edta.org)

Dywedodd Dr. Pritesh J. Gandhi, is-lywydd a rheolwr cyffredinol prosiect lymasiran Alnylam: "Rydym yn falch o adrodd am y canlyniadau cadarnhaol hyn, a chredwn y bydd y canlyniadau hyn yn dod â gobaith i lawer o deuluoedd yr effeithir arnynt gan PH1. Diogelwch ac effeithiolrwydd lymasiran Yn gyson ag adroddiadau ymchwil mewn cleifion 6 oed a hŷn, profwyd y gall lymasiran leihau'n sylweddol y gwaith o gynhyrchu asid ocalig yn yr afu o bob oed. Credwn y gall hyn ddatrys problem pathoffisiolegol gynhenid PH1. Ar hyn o bryd, gofal plant a babanod sy'n cael diagnosis o PH1 Mae'r safonau'n feichus iawn, gan gynnwys yr angen mynych i osod tiwb gastrostomi ar gyfer hydradiad gormodol, ac i'r cleifion hynny sydd wedi datblygu clefyd datblygedig, mae perygl o ddialysis a thrawsblannu organau yn y pen draw. Felly, credwn fod lefel yr asid ocalig wriol yn sylweddol Mae gan leihau'r potensial i gael effaith gadarnhaol ar ddilyniant a thriniaeth clefydau mewn cleifion ifanc iawn."

Dywedodd Kim Hollander, cyfarwyddwr gweithredol Sefydliad Oxalosis a Hyperoxaluria: "Mae canlyniadau ILUMINATE-B yn dangos gobaith i deuluoedd llawer o blant y mae PH1 yn effeithio arnynt. Mae hyn yn arbennig o galonogol oherwydd gall plant sydd ond ychydig fisoedd oed elwa o'r driniaeth a ddarperir gan lymasiran i reoli'r gwaith o gynhyrchu asid ocalig o'r ffynhonnell. Rydym yn diolch i Alnylam am ei ymrwymiad parhaus i'r gymuned PH1 ac am gynllunio a lansio prosiect yn llwyddiannus ar gyfer cleifion sy'n arbennig o agored i niwed Grwpiau astudio plant bach a babanod."

Mae PH1 yn glefyd hynod brin, blaengar, dinistriol sy'n effeithio ar yr arennau ac organau hanfodol eraill. Achosir y clefyd gan gynhyrchu asid ocalig yn ormodol. Cysylltir lefelau uwch o asid ocalig wriol â dilyniant i glefyd arennol diwedd cyfnod a chymhlethdodau systemig eraill. Gall PH1 achosi methiant yr arennau, mae ganddo afiachusrwydd a marwolaethau sylweddol, ac nid oes cyffur cymeradwy. Ni all y dulliau trin presennol atal gorgynhyrchu ocalate, ond dim ond lleihau'r difrod i'r arennau a gohirio dilyniant ESKD. Mae PH1 yn effeithio ar fabanod, plant ac oedolion. Mae cleifion yn wynebu digwyddiadau cyfrifiannell ailadroddus a phoenus, yn ogystal â dirywiad cynyddol ac anrhagweladwy mewn swyddogaeth arennol, sy'n arwain yn y pen draw at glefyd arennol diwedd cyfnod, sy'n gofyn am ddialysis dwys fel pont ar gyfer trawsblannu afu/arennau deuol. . Mae PH1 fel arfer yn datblygu yn ystod plentyndod ac mae angen ymyrraeth ar unwaith ac effeithiol. Nid oes gan gleifion uwch ddewis ond dialysis. Trawsblannu afu/iau yw'r unig driniaeth ar hyn o bryd i ddatrys achos sylfaenol y clefyd.

Mae Lumasiran yn gyffur RNAi iscutaidd sy'n targedu ocsid asid hydroxi 1 (HAO1), a ddatblygwyd ar gyfer trin math 1 hyperocaluria sylfaenol (PH1). HAO1 yn amgodio ocsid glycolate (GO). Felly, drwy dawelu HAO1 a disbyddu ensyn GO, gall lymasiran atal a normaleiddio cynhyrchu asid ocalig (metabolydd sy'n ymwneud yn uniongyrchol â pathoffisioleg PH1) yn yr afu, gan atal cynnydd clefyd PH1 o bosibl.

Lumasiran yw'r therapi cyntaf i ddangos gostyngiad sylweddol mewn esgusodi ocalate wrin. Cadarnhaodd canlyniadau astudiaeth ILLUMINATE-A Cam III (NCT03681184) fod lymasiran yn lleihau'n sylweddol y gwaith o gynhyrchu asid ocalig yn yr iau, y potensial i ddatrys problemau pathoffisiolegol cynhenid PH1, ac mae ganddo'r potensial i gael effaith glinigol ystyrlon ar gleifion PH1. Yn yr Unol Daleithiau, mae lymasiran wedi cael statws clefyd prin pediatreg, statws cyffur amddifad (ODD), a statws cyffuriau arloesol (BTD) gan fda ar gyfer trin PH1. Yn yr Undeb Ewropeaidd, mae lymasiran wedi cael Dynodiad Cyffuriau Amddifad (ODD) a Dynodiad Cyffuriau Blaenoriaeth (PRIME). Mae'r cymwysterau hyn gyda'i gilydd yn pwysleisio potensial lymasiran i ddatrys problemau pathoffisiolegol posibl PH1.

Mae Lumasiran yn mabwysiadu datblygiad technoleg conjugate ESC-GalNAc cemegol diweddaraf Alnylam, sy'n galluogi gweinyddiaeth iscutaidd i fod ag effeithiolrwydd a gwydnwch cryfach, ac mae ganddi fynegai therapiwtig eang. Ar hyn o bryd, mae Alnylam yn cynnal astudiaeth cam III fyd-eang arall ILLUMINATE-C i werthuso lymasiran wrth drin cleifion PH1 o bob oed sydd â chlefyd arennol uwch, a disgwylir i'r canlyniadau gael eu cael yn 2021.