Mae'r newydd-genhedlaeth PI3Kδ atalydd/newydd yn cyfuno gwrthgyrff CD20 Monoclonal (umbralisib + Ublituximab) Cam III llwyddiant clinigol!

Mae Therapiwteg TG yn gwmni biofferyllol sy'n ymroi i ddatblygu therapïau arloesol ar gyfer cleifion sydd â chlefydau sy'n cael eu cyfryngu gan gelloedd. Yn ddiweddar, cyhoeddodd y cwmni ganlyniadau positif llinell uchaf y prawf UNITY-CLL Cam III. Cynhaliwyd y treial mewn cleifion nad oeddent wedi cael triniaeth o'r blaen (triniaeth sylfaenol) a lewcemia lymffocytig (wedi'u trin) wedi'u cyfnewid/atgyfodedig (a driniwyd), a gwerthusodd effeithiolrwydd a diogelwch y regimen gyfunedig o umbralisib a ublituximab (U2), a'i gymharu â hydoddiant obinutuzumab + chlorambucil.

Cynhaliwyd y treial o dan y cytundeb gwerthusiad rhaglen arbennig (SPA) gyda FDA. Dangosodd y canlyniadau fod y treial wedi cyrraedd y pwynt terfyn sylfaenol yn y dadansoddiad interim a bennwyd ymlaen llaw: yn ôl asesiad y Pwyllgor adolygu annibynnol (IRC), o'i gymharu â grŵp triniaeth obinutuzumab + chlorambucil, nid oedd gan y grŵp triniaeth U2 ddilyniant o welliant (PFS) gwelliant ystadegol arwyddocaol (p<0.0001) was="" achieved,="" and="" treatment="" benefits="" were="" observed="" in="" both="" the="" previously="" untreated="" (initial="" treatment)="" and="" relapsed="" refractory="" (treated)="" cll="" patient="">

Oherwydd ei effeithiolrwydd rhagorol, daw'r treial i ben yn gynnar yn sgil argymhelliad y Bwrdd monitro diogelwch data annibynnol (DSMB). Yn ôl y data o'r treial, mae gt yn bwriadu cyflwyno cynllun U2 ar gyfer ceisiadau rheoleiddiol ar gyfer cleifion CLL nad ydynt wedi cael triniaeth o'r blaen (triniaeth gychwynnol) ac wedi'u cyfnewid/atgyfodedig (eu trin) cleifion CLL erbyn diwedd 2020.

Umbralisib yw atalydd PI3Kδ ar lafar, unwaith-yn-ddyddiol, cenhedlaeth newydd sy'n unigryw yn llesteirio CK1-ε, a allai ei galluogi i oresgyn rhai o'r problemau goddefgarwch sy'n gysylltiedig â'r genhedlaeth gyntaf o PI3Kδ atalydd. ublituximab yw nofel glycofool gwrth-CD20 monoclonol gwrthfacterol sy'n targedu epitope unigryw o CD20 antigen ar lymffocytau aeddfed B.

Os caiff ei gymeradwyo, bydd U2 yn darparu trefn newydd, heb fod yn chemotherapi i gleifion sydd heb gael triniaeth o'r blaen (triniaeth gychwynnol) a chleifion CLL sydd wedi methu neu wedi dychwelyd i driniaethau blaenorol.

Lewcemia lymffocytig cronig (CLL) yw'r math mwyaf cyffredin o lewcemia oedolion. Amcangyfrifir y bydd mwy na 20,000 o achosion newydd o CLL yn cael eu diagnosio yn yr Unol Daleithiau yn 2020. Er y gall symptomau CLL ddiflannu am beth amser ar ôl y driniaeth gychwynnol, ystyrir bod y clefyd yn anable, a bydd angen triniaeth ychwanegol ar lawer o bobl oherwydd bod celloedd malaen yn ailddigwydd.

Dywedodd John Gribben, MD, Athro oncoleg feddygol, sefydliad canser Barts, Llundain, y DU: "Rydym yn falch iawn o weld bod y treial pwysig hwn mewn cleifion llinell gyntaf ac wedi'i ail-greu/atgyfodedig Mae'r cyfuniad o umbralisib a ublituximab wedi cyflawni canlyniadau cadarnhaol. Mae canlyniadau heddiw yn nodi'r treial clinigol cam III llwyddiannus cyntaf yn seiliedig ar y regimen therapi PI3Kδ yn y boblogaeth cleifion CLL, gan gynnwys cleifion nad ydynt wedi cael triniaeth o'r blaen. Ar hyn o bryd, mae CLL yn dal i fod yno ddim gwellhad ac mae angen dybryd o hyd am opsiynau triniaeth newydd, yn enwedig y rhai sy'n darparu gwahanol fecanweithiau ac opsiynau triniaeth ddiogel. "

Mae ublituximab yn fath newydd o wrthgyrff gwrth-CD20 monoclonol gwrthseicotig sy'n targedu epitope unigryw CD20 antigen ar lymffocytau aeddfed B. Mae'r epitope hwn yn wahanol i lawer o gwrthgyrff CD20 monoclonaidd sydd ar y farchnad ar hyn o bryd, gan gynnwys ofatumumab, ocrelizumab/rituximab, obinutuzumab (GA101).

Ar hyn o bryd, mae ublituximab yng nghyfnod III datblygiad clinigol ar gyfer trin sglerosis ymledol (MS) a lewcemia lymffocytig cronig (CLL).

Mae umbralisib yn ataliwr deuol o phosphoinositide-3-kinase δ (PI3Kδ) a casein kinase 1ε (CK-1ε), a allai ganiatáu iddo oresgyn rhai o'r problemau goddefgarwch sy'n gysylltiedig â'r PI3Kδ atalyddion cenhedlaeth gyntaf. Mae ffosatidylinositol-3 kinase (PI3K) yn ddosbarth o ensymau sy'n gysylltiedig â gwahanol swyddogaethau cellog megis amlhau celloedd a goroesi, gwahaniaethu celloedd, trafnidiaeth mewngellog, ac imiwnedd. Mae gan PI3K bedwar is-fath (α, β, δ, a γ), o'r hyn mae δ submath yn cael ei fynegi'n gryf mewn celloedd o darddiad hemodroid, sy'n aml yn gysylltiedig â lymffoma sy'n gysylltiedig â chelloedd B.

Umbrasib Mae ganddo potency nanomolar yn erbyn y δ isteip o PI3K, ac mae ganddo ddetholusrwydd uchel i'r is-deipiau α, β, a γ. Mae umbralisib hefyd yn unigryw yn llesteirio casein kinase 1-ε (CK1-ε), a allai gael effaith gwrth-ganser uniongyrchol, a gall hefyd fodiwleiddio gweithgaredd celloedd T sy'n gysylltiedig â digwyddiadau andwyol sy'n ymwneud ag imiwnedd a welwyd yn flaenorol yn PI3K atalyddion.

Mae'r atalyddion PI3Kδ sydd wedi'u cymeradwyo ar hyn o bryd yn gysylltiedig â gwenwyndra-wenwynig cyfryngu, megis hepatowenwyndra, gwenwyndra ysgyfeiniol, a colitis. O'i gymharu â'r atalyddion PI3K cymeradwy, gall gwahaniaethau penodol umbralisib, ei effaith ataliol unigryw ar CK1-ε, a'i strwythur cemegol unigryw a phatent nodweddion gwahaniaethol yn y dosbarth atal PI3K.

Ym mis Ionawr eleni, dechreuodd gt gyflwyno cais newydd am gyffuriau (NDA) yn yr Unol Daleithiau, gan geisio cymeradwyaeth gyflymach o umbralisib ar gyfer cleifion â lymffoma o barth ymylol a driniwyd yn flaenorol (MZL) a lymffoma follglaidd (FL).

Yn flaenorol, mae'r FDA wedi rhoi pedwar cymhwyster cyffuriau amddifad (od) ar gyfer umbralisib, gan gynnwys FL a'r tri MZLs (nodau lymff, nodau allymff, a ddueg MZL). Yn ogystal, mae'r FDA yn rhoi i umbralisib cymhwyster cyffuriau Breakthrough (BTD) ar gyfer trin cleifion sy'n oedolion gyda MZL wedi'u haildorri neu reffracory a oedd eisoes wedi derbyn o leiaf un therapi gwrth-CD20.