Cymryd Sylw Maribavir yn Derbyn Adolygiad Blaenoriaeth gan FDA UDA

Cyhoeddodd Cymryd Fferyllfeydd (Cymryd Da) yn ddiweddar fod y DU. Mae Gweinyddu Bwyd a Chyffuriau (FDA) wedi derbyn cais newydd am gyffuriau (NDA) ar gyfer y maribavir cyffuriau gwrthfeirysol (TAK-620) ac wedi rhoi blaenoriaeth i adolygiad, a ddefnyddir wrth drawsblannu organau solet (SOT). Neu dderbynwyr trawsblaniad celloedd hematopoietig (HCT) ar gyfer trin atblygol, gyda neu heb haint cytomegalovirus (CMV) ymwrthedd i gyffuriau( R/R). Os caiff ei gymeradwyo, maribavir fydd y cyffur cyntaf a'r unig gyffur a ddefnyddir mewn derbynwyr trawsblannu i drin haint R/R CMV ar ôl trawsblannu.

Mae CMV yn firws DNA o'r β herpesvirus, gyda lefel uchel o fanylion rhywogaethau. Humans yw'r unig lu o firws cytomegalo dynol (HCMV). Mae CMV yn firws cyffredin sy'n gallu heintio pobl o bob oed. Erbyn iddynt fod yn 40 oed, mae mwy na hanner yr oedolion wedi'u heintio â CMV, ac nid oes gan y rhan fwyaf ohonynt unrhyw symptomau nac arwyddion. Fodd bynnag, mewn pobl sydd ag imiwnedd gwan (gan gynnwys derbynwyr trawsblannu organau neu gelloedd bonyn), mae haint CMV yn gymhlethdod clinigol difrifol a all arwain at glefyd goresgynnol meinweoedd ac yn y pen draw yn angheuol. Gellir defnyddio therapïau gwrthfeirysol presennol i drin CMV, ond gall y therapïau hyn fod yn gyfyngedig yn eu cais oherwydd sgil-effeithiau a/neu ymwrthedd i gyffuriau.

Mae Maribavir yn gyfansoddyn gwrth-cytomegalovirus (CMV) ar lafar. Ar hyn o bryd, dyma'r unig un yng ngham 3 datblygiad clinigol, a ddefnyddir mewn trawsblannu organau solet (SOT) neu drawsblannu celloedd hematopoietig (HCT) ar gyfer trin cyffuriau gwrthfeirysol ôl-drawsblannu ar gyfer cleifion â haint/clefyd CMV. Maribavir yw'r unig gyffur gwrthfeirysol CMV sy'n targedu ac yn llesteirio dew protein UL97 a'i is-set naturiol. Mae'r rheolwyr CMV presennol yn gysylltiedig â masnach anodd, gan gynnwys rheoli gwenwyndra a chlirio feirysau. Os caiff ei gymeradwyo, bydd gan maribavir y potensial i ailddiffinio'r driniaeth o CMV atblygol ar ôl trawsblannu, waeth beth fo'i ymwrthedd.

maribavir Mae NDA yn seiliedig ar dreial cam allweddol 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539), cyhoeddwyd y prif ganlyniadau yng Nghynhadledd Therapi Trawsblannu a Celloedd (TCT) 2021 ym mis Chwefror eleni, a chyhoeddwyd canlyniadau dadansoddi'r is-grŵp ym mis Mawrth eleni yn 2021. Cyhoeddwyd yn 47fed Cyfarfod Blynyddol y Gymdeithas Ewropeaidd ar gyfer Trawsblannu Gwaed a Marrow (EBMT). Mae'r prif ganlyniadau'n dangos bod gan maribavir effeithiolrwydd gwell o'i gymharu â therapi gwrthfeirysol confensiynol (IAT), gan gyrraedd prif bwyntiau eilaidd ac allweddol yr astudiaeth. Yn ogystal, mae gan maribavir wenwynig is sy'n gysylltiedig â thriniaeth o'i gymharu â thriniaethau gwrthfeirysol confensiynol. Mae canlyniadau dadansoddiad is-grŵp yn cefnogi'r canlyniadau effeithiolrwydd yn y boblogaeth gyfan ar hap.

Dywedodd Obi Umeh, MD, is-lywydd Takeda a phennaeth prosiect byd-eang maribavir: "CMV yw un o'r heintiau feirysol mwyaf cyffredin mewn derbynwyr trawsblannu. Ar hyn o bryd, mae'r opsiynau ar gyfer triniaeth wrthfeirysol yn gyfyngedig. Rhaid i feddygon fod yn ofalus rhwng tynnu firysau a rheoli sgil-effeithiau. Cydbwysedd, a allai effeithio ar ganlyniadau gofal cleifion a thrawsblannu. Mae derbyn yr NDA gan FDA yn garreg filltir bwysig i'r prosiect maribavir symud ymlaen. Os caiff ei gymeradwyo, mae gan maribavir y potensial i newid y tirlun triniaeth CMV ar ôl trawsblannu."

strwythur moleciwlaidd maribavir

Mae'r astudiaeth TAK-620-303 yn cael ei chynnal mewn derbynwyr trawsblannu atblygol, gyda neu heb haint/clefyd cytomegalovirus (CMV) ymwrthedd i gyffuriau, a bydd y cyffur gwrthfeirysol TAK-620 (maribavir) yn cael ei astudio. ) A chyffuriau gwrthfeirysol confensiynol (y driniaeth a ddynodwyd gan yr ymchwilydd [IAT], cyfuniad o un neu fwy o'r cyffuriau canlynol: ganciclovir [ganciclovir], valganciclovir [falganciclovir], foscarnet [foscarnet], gorllewinOl Dofovir [cidofovir]) wedi'i gymharu. Prif bwynt terfyn yr astudiaeth yw cyfradd glirio CMV viremia a gadarnhawyd ar yr 8fed wythnos o driniaeth (diwedd y cyfnod triniaeth), a'r pwynt terfyn eilaidd allweddol yw cyfradd glirio CMV a rheoli symptomau a gynhelir hyd at yr 16eg wythnos.

Dangosodd canlyniadau'r astudiaeth o'r boblogaeth brawf gyfan fod maribavir yn well na therapi gwrthfeirysol confensiynol o ran cyfradd glirio feirysau CMV ar 8fed wythnos yr astudiaeth. Yn benodol: yn wythfed wythnos yr astudiaeth, ymhlith derbynwyr trawsblannu a gafodd therapi gwrthfeirysol, gyda neu heb ymwrthedd i gyffuriau (R/R), clefyd/haint CMV, roedd cyfran y cleifion a gyflawnodd ganiatâd cadarnhau CMV viremia, y grŵp triniaeth maribavir (55.7%, n=131/235) yn fwy na dwywaith y grŵp triniaeth confensiynol (23. 9%, n=28/117) (gwahaniaeth wedi'i addasu [95%CI]: 32.8%[22.8-42.7]p;<>

Dangosodd data'r dadansoddiad is-grŵp fod y derbynwyr trawsblannu wedi cadarnhau eu bod yn haint CMV sy'n gwrthsefyll genoteip yn yr archwiliad sylfaenol, cyfran y cleifion a gyflawnodd glirio feirysau CMV a gadarnhawyd ar 8fed wythnos yr astudiaeth (ar ddiwedd y cyfnod triniaeth), a driniwyd gyda maribavir Y grŵp (62. 8%, 76/121) yn fwy na 3 gwaith y grŵp triniaeth IAT (20.3%, 14/69) (gwahaniaeth wedi'i addasu [95%CI]: 44.1% [31.3, 56.9]).

Yn yr astudiaeth hon, dangosodd derbynwyr trawsblannu a gafodd eu trin â maribavir nifer is o achosion o wenwyn sy'n gysylltiedig â thriniaeth, sy'n gyffredin mewn therapi gwrthfeirysol confensiynol. Yn benodol, roedd gan dderbynwyr trawsblannu a gafodd eu trin â maribavir nifer is o niwtropenia sy'n gysylltiedig â thriniaeth o gymharu â derbynwyr trawsblannu a gafodd eu trin â falganciclovir/ganciclovir (1. 7%[4/234 ] vs 25%[14/56]), o'i gymharu â derbynwyr trawsblannu a drinr gan foscarnet, mae nifer yr achosion o anaf acíwt i'r arennau sy'n gysylltiedig â thriniaeth yn is (1.7%[4/234] vs 19.1[9/47]). Nifer yr achosion o ddigwyddiadau andwyol (TEAE) yn ystod unrhyw lefel o driniaeth yn y grŵp maribavir a'r grŵp triniaeth confensiynol oedd 97.4% (228/234) a 91.4% (106/116), yn y drefn honno. Y TEAEs mwyaf cyffredin yn y grŵp maribavir oedd dysgeusa (35.9%, 84/234), cyfog (8.5%, 20/234), a chwydu (7.7%). Roedd nifer yr achosion o TEAEs yn y grŵp maribavir a'r grŵp triniaeth confensiynol a arweiniodd at derfynu cyffur yr astudiaeth yn y drefn honno yn 13.2% (31/234) a 31.9% (37/116). Cafwyd 2 farwolaeth oherwydd TEAEs difrifol sy'n gysylltiedig â thriniaeth (1 ym mhob grŵp triniaeth).

Mae Cytomegalovirus (CMV) yn firws beta herpes sydd fel arfer yn heintio pobl; Mae gan 40%-100% o'r boblogaeth oedolion dystiolaeth serolegol o haint blaenorol. Mae CMV fel arfer yn cudd ac yn asymptomatig yn y corff, ond gellir ei adweithio yn ystod imiwnedd. Gall unigolion sydd â systemau imiwnedd peryglus ddatblygu afiechydon difrifol, gan gynnwys cleifion sy'n derbyn asiantau imiwnoglobol sy'n gysylltiedig â thrawsblannu amrywiol fel trawsblannu celloedd hematopoietig (HCT) neu drawsblannu organau solet (SOT). Ymhlith yr amcangyfrif o 200,000 o drawsblaniadau oedolion bob blwyddyn, CMV yw un o'r heintiau feirysol mwyaf cyffredin mewn derbynwyr trawsblannu. Amcangyfrifir mai 16-56% yw'r achosion o drawsblannu SOT, a'r nifer sy'n derbyn trawsblaniad HCT yw 30-70%. Mewn derbynwyr trawsblannu, gall adweithio CMV arwain at ganlyniadau difrifol, gan gynnwys colli organau a drawsblanwyd, ac mewn achosion eithafol, gall fod yn angheuol. Gall therapïau presennol ar gyfer trin haint CMV ar ôl trawsblannu ddangos sgil-effeithiau difrifol, gofyn am addasu dos neu fethu ag atal dyblygu firysau yn ddigonol. Yn ogystal, efallai y bydd angen neu ymestyn yr ysbyty ar therapïau presennol oherwydd gweinyddiaeth.

Mae Maribavir yn perthyn i ddosbarth o gyffuriau o'r enw niwcleosidau benzimidazole, sy'n gallu targedu i atal dew protein UL97 o CMV, a allai effeithio ar sawl proses allweddol o ddyblygu CMV, gan gynnwys dyblygu DNA feirysol, mynegiant genynnau feirysol, crynhoi, a gorchuddio aeddfed Mae'r silffoedd yn dianc o niwclews y gell heintiedig.

Mae Maribavir yn therapi gwrthfeirysol bioar gael ar lafar, sydd ar hyn o bryd yn natblygiad clinigol cam III, gwerthuso ar gyfer trawsblannu celloedd bonyn hematopoietig (HSCT) neu organau solet sy'n cael eu hebrwng gan haint CMV ac sy'n gwrthsefyll neu'n atblygol i gyffuriau therapiwtig CMV safonol cyfredol Y potensial therapiwtig mewn derbynwyr trawsblannu (SOT). Ar hyn o bryd, nid yw maribavir wedi'i gymeradwyo gan unrhyw wlad. Yn yr Unol Daleithiau a'r Undeb Ewropeaidd, mae maribavir wedi cael dynodiad cyffuriau amddifad (ODD) ar gyfer trin firysau CMV sy'n glinigol ddifrifol mewn grwpiau cleifion risg uchel ac ar gyfer trin clefyd CMV mewn cleifion ag imiwnedd. Yn yr Unol Daleithiau, mae maribavir hefyd wedi cael Dynodiad Cyffuriau Brecwast (BTD) ar gyfer derbynwyr trawsblannu i drin heintiau CMV sy'n gwrthsefyll neu'n atblygol i therapïau blaenorol. Yn Tsieina, cafodd maribavir y drwydded ymhlyg ar gyfer treialon clinigol ym mis Ebrill 2020, a'i arwyddion datblygu yw: ar gyfer trin heintiau neu glefydau CMV.