Llwyddiant Clinigol Cam 3 Takeda Maribavir

Cyhoeddodd Takeda yn ddiweddar ddata Cam 3 diweddaraf treial TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) yng Nghynhadledd Therapi Trawsblannu a Celloedd 2021( TCT). Mae'r astudiaeth yn cael ei chynnal mewn derbynwyr trawsblannu atblygol, gyda neu heb haint/clefyd cytomegalovirus (CMV) ymwrthedd i gyffuriau( R/R). Bydd y cyffur gwrthfeirysol TAK-620 (maribavir) yn cael ei astudio ar y cyd â chyffuriau gwrthfeirysol confensiynol. Cyffuriau feirysol (triniaethau a bennir gan ymchwilwyr [IAT], cyfuniad o un neu fwy o'r cyffuriau canlynol:ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir) wedi'u cymharu. Prif bwynt terfyn yr astudiaeth yw cyfradd glirio CMV viremia a gadarnhawyd ar yr 8fed wythnos o driniaeth (diwedd y cyfnod triniaeth), a'r pwynt terfyn eilaidd allweddol yw cyfradd glirio CMV a rheoli symptomau a gynhelir hyd at yr 16eg wythnos.

Mae'r canlyniadau'n dangos bod gan maribavir effeithiolrwydd uwch o'i gymharu â therapi gwrthfeirysol confensiynol (IAT), gan gyrraedd prif bwyntiau eilaidd ac allweddol yr astudiaeth. Yn ogystal, mae gan maribavir wenwynig is sy'n gysylltiedig â thriniaeth o'i gymharu â thriniaethau gwrthfeirysol confensiynol.

Mae CMV yn firws DNA o'r β herpesvirus, gyda lefel uchel o fanylion rhywogaethau. Humans yw'r unig lu o firws cytomegalo dynol (HCMV). Mae CMV yn firws cyffredin sy'n gallu heintio pobl o bob oed. Erbyn iddynt fod yn 40 oed, mae mwy na hanner yr oedolion wedi'u heintio â CMV, ac nid oes gan y rhan fwyaf ohonynt unrhyw symptomau nac arwyddion. Fodd bynnag, mewn pobl sydd ag imiwnedd gwan (gan gynnwys derbynwyr trawsblannu organau neu gelloedd bonyn), mae haint CMV yn gymhlethdod clinigol difrifol a all arwain at glefyd goresgynnol meinweoedd ac yn y pen draw yn angheuol. Gellir defnyddio therapïau gwrthfeirysol presennol i drin CMV, ond gall y therapïau hyn fod yn gyfyngedig yn eu cais oherwydd sgil-effeithiau a/neu ymwrthedd i gyffuriau.

Mae Maribavir yn gyfansoddyn gwrth-cytomegalovirus (CMV) ar lafar. Ar hyn o bryd, dyma'r unig un yng ngham 3 datblygiad clinigol, a ddefnyddir mewn trawsblannu organau solet (SOT) neu drawsblannu celloedd hematopoietig (HCT) ar gyfer trin cyffuriau gwrthfeirysol ôl-drawsblannu ar gyfer cleifion â haint/clefyd CMV. Yn Tsieina, cafodd maribavir y drwydded ymhlyg ar gyfer treialon clinigol ym mis Ebrill 2020, a'i arwyddion datblygu yw: ar gyfer trin haint neu glefyd cytomegalovirus (CMV).

Dywedodd Obi Umeh, MD, Is-lywydd Takeda ac Arweinydd Prosiect Byd-eang Maribavir: "Rydym yn gyffrous am ganlyniadau'r treial SOLSTICE. Mae'r canlyniadau manwl a rannwyd yng nghyfarfod TCT yn 2021 yn ddatblygiad pwysig i gleifion trawsblannu sydd â mwy o risg o CMV. Os na chaiff ei reoli, gall haint/clefyd CMV achosi heriau difrifol. Os caiff maribavir ei gymeradwyo, mae ganddo'r potensial i ailddiffinio'r driniaeth o CMV atblygol ar ôl trawsblannu, waeth beth fo'i ymwrthedd."

Prif bwynt terfyn: Yn 8fed wythnos yr astudiaeth, ymhlith derbynwyr trawsblannu a gafodd therapi gwrthfeirysol ar gyfer clefyd/haint R/R CMV, roedd cyfran y cleifion a gyflawnodd glirio feirysau CMV a gadarnhawyd yn y grŵp triniaeth maribavir (55.7%, n=131 /235) yn fwy na dwywaith y grŵp triniaeth confensiynol (23. 9%, n=28/117) (95%CI: 32.8%, 22.8-42.7; t<0.001). the="" subgroup="" analysis="" (random="" set)="" of="" the="" primary="" endpoint="" showed="" that:="" (1)="" among="" solid="" organ="" transplant="" (sot)="" recipients="" receiving="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.6%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" compared="" with="" 26.1%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (2)="" among="" hematopoietic="" cell="" transplant="" (hct)="" recipients="" who="" received="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.9%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" 20.8%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (3)="" regardless="" of="" the="" baseline="" viral="" load="" category="" (low="" load="" [＜9100iu/ml],="" medium/high="" load="" [≥9100iu/ml]),="" receive="" antiviral="" therapy="" r/r="" cmv="" infection="" among="" transplant="" recipients="" with="" disease,="" a="" higher="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance="" at="" week="" 8="" compared="" with="" the="" conventional="" treatment="" group="" (low="" load="" group:="" 62.1%="" vs="" 24.7%;="" medium/="" high="" load="" group:="" 43.9%="" vs="">

Pwyntiau terfyn eilaidd allweddol: Mae data'n dangos bod maribavir yn well na'r gatrawd cyffuriau gwrthfeirysol confensiynol wrth glirio firysau CMV a chynnal rheolaeth symptomau gysylltiedig tan yr 16eg wythnos. Dangosodd dadansoddiad o bwyntiau terfyn eilaidd allweddol (set ar hap) fod 18. Roedd 7% (44/235) yn cynnal cliriad feirysau CMV a rheoli symptomau ar 16eg wythnos yr astudiaeth, tra bod derbynwyr trawsblannu a gafodd driniaeth gonfensiynol yn eu plith, 10.3% (12/117) (t=0.013).

Yn yr astudiaeth hon, dangosodd derbynwyr trawsblannu a gafodd eu trin â maribavir wenwynig is sy'n gysylltiedig â thriniaeth, sy'n gyffredin mewn therapi gwrthfeirysol confensiynol. Yn benodol, roedd gan dderbynwyr trawsblannu a gafodd eu trin â maribavir lai o achosion o niwtropenia sy'n gysylltiedig â thriniaeth na derbynwyr trawsblannu a gafodd eu trin â falganciclovir/ganciclovir(1.7%[4/234] vs 25%[14/ 56]), o'i gymharu â derbynwyr trawsblannu a drinir gan foscarnet, mae nifer yr achosion o anaf acíwt i'r arennau sy'n gysylltiedig â thriniaeth yn is (1. 7%[4/234] vs 19.1[9/47]). Nifer yr achosion o ddigwyddiadau andwyol (TEAE) yn ystod unrhyw lefel o driniaeth yn y grŵp maribavir a'r grŵp triniaeth confensiynol oedd 97.4% (228/234) a 91.4% (106/116), yn y drefn honno. Y TEAE a arweiniodd at derfynu oedd 13.2% (31/234) yn y grŵp maribavir a 31.9% (37/116) yn y grŵp triniaeth confensiynol. Cafwyd 2 farwolaeth oherwydd TEAEs difrifol sy'n gysylltiedig â thriniaeth (1 ym mhob grŵp triniaeth).

Dywedodd Francisco M. Marty, Athro Cysylltiol Meddygaeth yn Ysgol Feddygol Harvard a Ffisegydd Cyswllt yn Brigham ac Ysbyty'r Merched: "Rydym yn falch iawn bod y treial SOLSTICE wedi cyrraedd y prif bwynt terfyn. Cymharwyd Maribavir â'r gatrawd triniaeth gwrthfeirysol sydd ar gael. Ymhlith cleifion a gafodd eu trin â maribavir, roedd mwy na hanner y cleifion yn gallu trin haint CMV yn llwyddiannus o fewn 8 wythnos, ac o gymharu â'r gatrawd triniaeth gwrthfeirysol sydd ar gael ar hyn o bryd (falganciclovir/ganciclovira foscarnet, yn y drefn honno) O'i gymharu â), mae llai o niwtropenia ac anafiadau acíwt i'r arennau. Mae'r canfyddiadau newydd hyn yn ddatblygiad pwysig wrth chwilio am driniaethau newydd ar gyfer firws cytomegalo ar gyfer derbynwyr trawsblannu."

Mae Cytomegalovirus (CMV) yn firws beta herpes sydd fel arfer yn heintio pobl; Mae gan 40%-100% o'r boblogaeth oedolion dystiolaeth serolegol o haint blaenorol. Fodd bynnag, gall unigolion sydd â systemau imiwnedd peryglus ddatblygu afiechydon difrifol, gan gynnwys cleifion sy'n derbyn asiantau imiwnoglobol sy'n gysylltiedig â thrawsblaniadau amrywiol (gan gynnwys HCT neu SOT). Mae CMV fel arfer yn cudd ac yn asymptomatig yn y corff, ond mae'n adweithio yn ystod imiwnedd. Ymhlith yr amcangyfrif o 200,000 o drawsblaniadau oedolion bob blwyddyn, CMV yw un o'r heintiau feirysol mwyaf cyffredin mewn derbynwyr trawsblannu. Amcangyfrifir mai 16-56% yw'r achosion o drawsblannu SOT, a'r nifer sy'n derbyn trawsblaniad HCT yw 30-70%. Gall adweithio CMV arwain at ganlyniadau difrifol, gan gynnwys colli organau a drawsblanwyd, ac mewn achosion eithafol, gall fod yn angheuol. Gall therapïau presennol i drin haint CMV ar ôl trawsblannu ddangos gwenwyndra, gofyn am addasiadau dos, gofyn am yr ysbyty, neu efallai na fyddant yn llesteirio dyblygu feirysol yn ddigonol.

Mae Maribavir yn perthyn i ddosbarth o gyffuriau o'r enw niwcleosidau benzimidazole, sy'n gallu targedu i atal dew protein UL97 o CMV, a allai effeithio ar sawl proses allweddol o ddyblygu CMV, gan gynnwys dyblygu DNA feirysol, mynegiant genynnau feirysol, crynhoi, a gorchuddio aeddfed Mae'r silffoedd yn dianc o niwclews y gell heintiedig.

Mae Maribavir yn therapi gwrthfeirysol bioar gael ar lafar, sydd ar hyn o bryd yn natblygiad clinigol cam III, gwerthuso ar gyfer trawsblannu celloedd bonyn hematopoietig (HSCT) neu organau solet sy'n cael eu hebrwng gan haint CMV ac sy'n gwrthsefyll neu'n atblygol i gyffuriau therapiwtig CMV safonol cyfredol Y potensial therapiwtig mewn derbynwyr trawsblannu (SOT). Ar hyn o bryd, nid yw maribavir wedi'i gymeradwyo gan unrhyw wlad. Yn yr Unol Daleithiau a'r Undeb Ewropeaidd, mae maribavir wedi cael Dynodiad Cyffuriau Orbod (ODD) ar gyfer trin firysau CMV sy'n glinigol ddifrifol mewn grwpiau cleifion risg uchel ac ar gyfer trin clefyd CMV mewn cleifion ag imiwnedd. Yn yr Unol Daleithiau, mae maribavir hefyd wedi cael Dynodiad Cyffuriau Brecwast (BTD) ar gyfer trin haint CMV mewn derbynwyr trawsblannu.