Mae ONC201 cyffuriau moleciwl bach yn dod â gobaith i gleifion gyda glioma gradd uchel

Bum mlynedd yn ôl, cafodd Kristina ddiagnosis o glioma gradd uchel (HGG). Dyma'r canser mwyaf cyffredin ymledol yn yr ymennydd, ac nid yw cleifion sydd newydd gael eu diagnosio ond yn goroesi 12-18 mis! Roedd Kristina yn cael llawdriniaeth a radiotherapi ar unwaith, ond parhaodd y twmor i dyfu, daeth hi'n fwy a mwy anodd i gerdded, ac roedd ganddi rwystr iaith hefyd. Mae'r anobaith cam-wrth-gam o'r Duw marwolaeth gorfodi y ferch ifanc i ymladd yn erbyn dŵr. Dewisodd dderbyn triniaeth gyda cyffur arbrofol. Yn annisgwyl, digwyddodd gwyrth mewn gwirionedd. Cafodd y cyffur hwn effaith anhygoel ar Kristina: Roedd ei tiwmor wedi crebachu, ac nid oedd unrhyw sgil-effeithiau amlwg heblaw am flinder achlysurol. Castio trawst o fywyd iddi yw ONC201, a ddatblygwyd gan ymgeisydd cyffur gan Oncoceutics.

Nid yw'r gwrthwynebydd hwn yn syml

Fel y gwyddom i gyd, mae llawer o ganserau yn anodd eu diagnosio oherwydd cyfyngiadau technegol neu latency dwfn. Fodd bynnag, ar gyfer gliomas gradd uchel, nid diagnosis yw'r her. "Yn aml mae gan gleifion â gliomas gradd uchel symptomau fel epilepsi, cur pen a blinder. Gellir perfformio delweddu cyseiniant magnetig (MRI). Os yw'r diagnosis yn ganser yr ymennydd, caiff biopsi ei gyflawni a chaiff y feinwe tiwmor ei harsylwi o dan ficrosgop i gadarnhau'r diagnosis. "Yn anffodus, nid yw canfod y gliomas gradd uchel yn gynnar yn newid y canlyniadau mewn gwirionedd. Hyd yn oed os perfformir addoriad llawfeddygol neu driniaethau eraill, mae bron bob amser yn cilio.

Oherwydd diffyg triniaeth effeithiol, mae gliomas o radd uchel yn frawychus. Yn yr 20 mlynedd diwethaf, dim ond Avastin atalydd VEGF (bevacizumab), sy'n atal twf fasgwlaidd, wedi cael cymeradwyaeth gyflymach gan yr UD FDA ar gyfer cleifion wedi'u hailgysio/atgyfodedig. Yn anffodus, dangosodd dadansoddiad data pellach nad oedd Avastin yn gwella amser goroesi llawer. Felly, hyd yn oed os byddwch yn parhau i ddefnyddio'r cyffur hwn, ni allwch ddibynnu arno i ymestyn nifer y cleifion sy'n goroesi yn sylweddol.

Yn y gwrthdaro â gliomas gradd uchel, mae ton fawr o gyffuriau wedi cael eu gorchfygu. Mae'r realiti oer wedi gwneud llawer o gleifion, meddygon a chwmnïau fferyllol â diddordeb yn llawn rhwystredigaeth.

Mae cymaint o gyffuriau wedi dod ar draws "Waterloo", ble mae'r broblem? Ffactor bwysig yw: Mae'n rhy anodd dod o hyd i "darged cyffuriau" o glioma gradd uchel! Yn gyntaf, mae'n anodd dod o hyd i darged o'r fath, a all ddarparu llwybrau a mecanweithiau cyfatebol i sicrhau effeithiau therapiwtig; yn ail, hyd yn oed os gellir nodi llwybrau neu fecanweithiau o'r fath, mae'n anodd dod o hyd i gyfansoddion cysylltiedig; ac yn olaf, hyd yn oed os canfyddir cyfansoddion o'r fath, maent yn aml yn rhy wenwynig, neu'n methu â chynnal crynodiad digon uchel mewn cleifion am amser hir.

Anodd mynd i mewn i'r ymennydd i ladd tiwmorau yn rhwystr arall i ddatblygu therapïau cysylltiedig. Gan na allant basio'r rhwystr yn y gwaed-mae'r rhwystr yn bodoli i amddiffyn yr ymennydd rhag sylweddau niweidiol (fel pathogenau heintus, tocsinau, a chyfansoddion eraill sy'n cylchredeg yn y gwaed). O ganlyniad, cynhyrchodd llawer o gyffuriau a oedd yn wreiddiol yn addawol ddata da iawn ym maes vitro a modelau anifeiliaid, ond wrth eu profi yn yr amgylchedd clinigol, gwnaethant fethu yn y pen draw.

Nid yw pethau ar ben eto, mae peth atgas arall am gliomas gradd uchel, sef ei heterogenedd. Felly, hyd yn oed os yw triniaeth benodol yn cael effaith ar rai celloedd canser, nid yw'n effeithiol ar gyfer pob celloedd canser.

Fodd bynnag, waeth a yw'n wrthwynebydd cryf neu'n wers gan y collwr, Oncoceutics ddim wedi stopio, mae llais y claf yn eu gwneud i fyny'r afon, a datblygu darpar ymgeisydd am gyffuriau-ONC201.

Targedu cwd H3 K27M mwtaniad

Mae ONC201 yn gyffur moleciwl bach a all groesi'r rhwystr gwaed-ymennydd yn effeithiol ac nid yw'n difrodi celloedd arferol wrth ladd celloedd canser. Mae astudiaethau wedi dangos bod y cyffur hwn yn arbennig o effeithiol mewn cleifion â mwtaniadau genynnau penodol yn gliomas, sef cwd H3 K27M treigladau. Ar hyn o bryd, mae rhagolygon o H3 K27M Mutant glioma yn eithriadol o wael, ac mae diffyg triniaeth effeithiol ar ôl ail-bwl.

Mae ONC201 yn defnyddio mecanwaith gweithredu unigryw: gan antagoffu y derbynnydd dopamin D2 (DRD2). Dopamin yn niwrodrosglwyddydd pwysig yn y corff dynol. Mae'n bennaf yn swyddogaethau trwy rwymo ei derbynyddion. Mae'r derbynnydd doppamine D2 yn aelod o'r teulu derbynyddion dopamin ac yn chwarae rôl gadarnhaol yn y doreth o gelloedd glioma. Mae DRD2's elyniaeth wedi cael ei ddangos i weithredu ymateb straen integredig a rhwystro llwybrau ras signalau, y dangoswyd bod y ddau ohonynt yn cael effeithiau clinigol mewn oncoleg. Er enghraifft, gall ymateb straen integredig arwain at derfynu rhaniad celloedd a hyrwyddo cell apoptosis. "Yn effeithiol" dopamin "maeth y math hwn o ganser, blocio'r derbynyddion dopamin, ac i ryw raddau, blocio datblygiad canser." Ar ôl cael triniaeth ONC201, mae llawer o diwmorau cleifion yn cau'n sylweddol.

Mae'n werth nodi bod ONC201 yn clymu i DRD2 yn unig. Nid yw'n blocio pob derbynyddion dopamin. Yn y bron 400 o gleifion sy'n cael triniaeth ONC201, nid yw sgil-effeithiau blocio gormodol o dopamin wedi cael eu canfod, megis clefyd Parkinson. Symptomau. Yn ogystal, dim ond unwaith yr wythnos y mae angen i'r feddyginiaeth hon gael ei chymryd ar lafar, sy'n gyfleus iawn. Ym mis Rhagfyr 2018, rhoddwyd cymhwyster carlam i ONC201 gan yr Unol Daleithiau FDA. Yr arwydd yw cleifion oedolion gyda glioma aml-radd H3 K27M Mutant rheolaidd.

Mae'n werth sôn, yn ôl cynllun Oncoceutics, y bydd ONC201 nid yn unig yn cwrdd ag anghenion cleifion sy'n oedolion, ond hefyd yn dod â manteision i gleifion pediatrig. Mae datblygu meddyginiaethau i blant o dan bwysau dwbl: yn gyntaf, mae angen iddynt fod yn ofalus am y dogn; yn ail, mae angen iddynt ystyried bod twf tiwmor y plant yn wahanol.

Cur pen arall yw, yn ôl arfer FDA, mae angen cangen reoli ar gyfer cynnal astudiaeth ar oroesi, sy'n golygu bod hanner y cleifion yn cymryd y cyffur ac nid yw'r hanner arall yn gwneud hynny. Mae'n anodd ei roi ar blant, oherwydd ni fydd bron unrhyw rieni'n derbyn y ffaith bod eu plant wedi cymryd rhan mewn treial, lle maent yn hanner tebygol o gael plasebo!

Fel ymateb, mae Oncoceutics wedi cydweithio â'r grŵp oncoleg plant ac wedi datblygu algorithm i ddod o hyd i'r dogn cywir ar gyfer plant yn seiliedig ar bwysau'r plentyn, arwynebedd wyneb y corff a dos oedolyn. Yn ogystal, maent hefyd mewn cyfathrebu dyfnach a chydweithredu â FDA.

Ar hyn o bryd, mae ONC201 yn cael profion un-asiant, ond mae Oncoceutics hefyd yn bwriadu cyfuno radiotherapi ar gyfer triniaeth llinell gyntaf o gliomas gradd uchel. Yn ogystal â ONC201, mae Oncoceutics hefyd yn datblygu dau gyfansoddyn, sef ONC206 a ONC212, sydd â'r un strwythur craidd tair Clic â ONC201. Mae oncoceutics yn gobeithio gwneud gwahaniaeth wrth frwydro yn erbyn clefydau eraill, fel lewcemia.