Mae gan Savolitinib lawer o fentrau ac mae ganddo botensial mawr i drin canserau lluosog

Gellir gweld actifadu annormal o lwybr MET mewn sawl math o ganser, yn enwedig mewn canser yr ysgyfaint, sy'n darged gyrru hynod bwysig. Mae'r proto-oncogene MET yn bodoli ar fraich hir cromosom dynol 7, a'r cynnyrch protein wedi'i amgodio yw protein c-MET, sydd â gweithgaredd tyrosine kinase. Gall tiwmorau gaffael gormodedd annormal ac ymosodol trwy lwybr HGF / MET sydd wedi'i or-actifadu.

Darganfuwyd Savolitinib (AZD6094) gan Hutchison Whampoa Pharmaceuticals ac ar hyn o bryd mae'n cael ei ddatblygu ar y cyd gan Hutchison Whampoa Pharmaceuticals ac AstraZeneca. Mae'n atalydd tyrosine kinase derbynnydd c-Met hynod ddetholus. Yng nghynhadledd feddygol' s eleni, cafodd Savolitinib ei synnu ar yr ochr orau a dangosodd botensial mawr i gael triniaeth.

1. Mae MET yn effeithio ar prognosis carcinoma celloedd arennol papilaidd, mae atalyddion MET yn well na thriniaeth safonol

Carcinoma celloedd arennol papilaidd (PRCC) yw'r math mwyaf cyffredin o garsinoma celloedd arennol nad yw'n glir, gan gyfrif am oddeutu 10% i 15% o falaenau arennol. Gan y gallai treigladau oncogene MET fod yn bathogenesis rhai cleifion PRCC, gall atal llwybr signalau treiglad MET fod yn therapi addas wedi'i dargedu. Cyhoeddodd Cynhadledd Oncoleg Glinigol America 2020 (ASCO) ganlyniadau astudiaeth Cam III SAVOIR i werthuso effeithiolrwydd Savolitinib ymhellach o'i gymharu â thriniaeth sunitinib safonol mewn PRCC a yrrir gan MET.

Astudiaeth glinigol ar hap ar label agored yw hon. Rhannwyd cleifion â PRCC metastatig â threigladau MET wedi'u cadarnhau (ymhelaethiad MET a / neu HGF, nifer cynyddol o fwtaniadau cromosom 7 a / neu MET kinase) yn ddau grŵp, yn y drefn honno Derbyniwyd triniaeth Savolitinib (600m, unwaith y dydd) a thriniaeth sunitinib (50mg, unwaith y dydd), triniaeth am 4 wythnos / stopio am 2 wythnos. Prif ddiweddbwynt yr astudiaeth oedd asesiad y pwyllgor adolygu annibynnol (BICR) o oroesi heb ddilyniant (PFS) yn ôl RECIST 1.1. Mae pwyntiau terfyn eilaidd yn cynnwys goroesi cyffredinol (OS), cyfradd ymateb wrthrychol (ORR), a diogelwch a goddefgarwch.

O'r toriad data ym mis Awst 2019, dim ond 60 o'r 180 o gleifion a gynlluniwyd a gafodd eu hapoli (sivotinib n=33, sunitinib n=27). Mae gan y mwyafrif o gleifion nifer cynyddol o gromosom 7 (Savolitinib 91%; sunitinib 96%) ac nid ydynt wedi derbyn triniaeth flaenorol (Savolitinib 85%; sunitinib 93%).

O'i gymharu â grŵp Savolitinib, roedd PFS, OS ac ORR y grŵp Savolitinib i gyd wedi gwella'n rhifiadol: roedd PFS y grŵp Savolitinib a'r grŵp sunitinib yn 7.0 mis o'i gymharu â 5.6 mis (HR=0.71, P=0.313); Roedd OS heb ei amcangyfrif o'i gymharu â 13.2 mis (HR=0.51, P=0.110); ORR oedd 27% (9/33) o'i gymharu â 7% (2/27), cyfradd rheoli clefydau 6 mis (DCR) yn y drefn honno Mae'n 48% o'i gymharu â 37%, a'r DCR 12 mis yw 30% o'i gymharu â 22%.

Er bod nifer y cleifion a'r amser dilynol yn gyfyngedig, mae Syvotinib wedi dangos effeithiolrwydd calonogol, ac o'i gymharu â sunitinib, mae ei ddiogelwch wedi gwella'n sylweddol.

2. Gall atalyddion MET atal twf celloedd canser gastrig yn fwy gan MET

Gall mynegiant annormal o fwcin hyrwyddo trosglwyddiad epithelial-mesenchymal (EMT), gan arwain at ffurfio tiwmor. Mae llwybrau sy'n gysylltiedig â thiwmor yn cynnwys c-MET a mucin sy'n gysylltiedig â β-catenin. Cyhoeddodd 2020ASCO astudiaeth sylfaenol a archwiliodd nodweddion mynegiant llwybrau signalau EMT MET, MUC5AC, MUC5B a MUC6 mewn llinellau celloedd canser gastrig dynol (GC), ac egluro ymhellach y gwahaniaethau yn sensitifrwydd y llinellau celloedd hyn i Tepotinib.

Gwerthusodd yr astudiaeth weithgaredd gwrth-tiwmor Tepotinib mewn llinellau celloedd GC. Dadansoddwyd effeithiau Tepotinib ar hyfywedd celloedd (IC50), marwolaeth celloedd apoptotig, EMT, c-MET, a llwybrau signalau β-catenin gan ddulliau MTS, cytometreg llif, blotio gorllewinol a PCR (qRT-PCR) amser real.

Mae gan Tepotinib effaith ataliol twf sy'n ddibynnol ar ddos ​​ar gelloedd SNU620, MKN45 a KATO ampl wedi'i ymhelaethu gan c-MET, a gall gymell apoptosis, ond nid yw Tepotinib yn cael unrhyw effaith therapiwtig ar gelloedd MKN28 ac AGS sydd â llai o c-MET. Gall Tepotinib hefyd leihau lefelau c-MET ffosfforylaidd, cyfanswm c-MET, ERK ffosfforylaidd, cyfanswm ERK, β-catenin a phrotein c-Myc yng nghelloedd SNU620 a MKN45 yn sylweddol. I'r gwrthwyneb, mae'r cyffur yn llai egnïol ar gelloedd KATO Ⅲ. Gostyngodd Tepotinib fynegiant MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B a c-Myc a genynnau eraill sy'n hyrwyddo EMT yn MET yn mynegi celloedd GC, a chynyddodd fynegiant GSK3β ac ECAD a genynnau ataliol EMT MUC5AC a MUC6 eraill. Yn y model impiad llygoden, gostyngwyd cyfaint tiwmor y llygod yn y grŵp triniaeth lafar dyddiol Tepotinib 10mg / kg / d yn sylweddol, ac yn histolegol, achosodd Tepotinib fwy o necrosis na'r grŵp rheoli.

Mae'r data'n dangos y gallai Tepotinib gael effaith therapiwtig ar GC chwyddedig c-MET, ac mae angen astudiaethau clinigol i gadarnhau'r effaith therapiwtig hon.

3. Canser yr Ysgyfaint Cell nad yw'n Fach - Astudiaeth Glinigol Gofrestredig Cam II Domestig Sevotinib (NCT02897479)

Yng nghyfarfod blynyddol ASCO yn 2020, adroddodd tîm yr Athro Lu Shun o Ysbyty Thorasig Prifysgol Jiaotong Shanghai ar drin treiglad sgip exon MET 14 PSC (carcinoma sarcomatoid pwlmonaidd) neu isdeipiau NSCLC eraill gyda Syvotinib. Canlyniadau diweddaraf ymchwil glinigol. Yn yr astudiaeth aml-ganolfan Tsieineaidd hon, cam II, cynhwyswyd 70 o gleifion â threigladau neidio exon MET 14. Roedd y gymhareb PRhA mor uchel â 35.7%, a 45 achos (64.3%) o isdeipiau NSCLC eraill. Derbyniodd y claf Syvotinib 600 mg (pwysau ≥ 50 kg) neu 400 mg (pwysau corff< 50="" kg)="" unwaith="" y="" dydd="" am="" gyfnod="" o="" 21="" diwrnod="" nes="" i'r="" afiechyd="" fynd="" rhagddo="" neu="" i="" wenwyndra="" annerbyniol="" ddigwydd.="" prif="" ddiweddbwynt="" yr="" ymchwil="" yw'r="" gyfradd="" ymateb="" wrthrychol="" (orr)="" a="" aseswyd="" gan="" y="" pwyllgor="" adolygu="" annibynnol="" (irc)="" yn="" unol="" â="" safon="" recist="" v1.1.="" mae="" pwyntiau="" terfyn="" eilaidd="" yn="" cynnwys="" cyfradd="" rheoli="" clefydau="" (dcr),="" hyd="" y="" rhyddhad="" (dor),="" amser="" i="" weithredu="" (ttr),="" pfs,="" cyfradd="" pfs="" 6="" mis,="" goroesiad="" cyffredinol="" (os),="" diogelwch="" a="">

Yn ôl dadansoddiad is-grwpiau yn seiliedig ar isdeipiau patholegol, 50% oedd yr ORR o gleifion PRhA, roedd y DCR yn 90%, ac nid oedd y DoR wedi'i gyrraedd eto; yr ORR o gleifion ag isdeipiau NSCLC eraill oedd 48.8%, yr DCR oedd 95.1%, a chyrhaeddodd y DoR 9.6 mis, gyda chanolrif PFS wedi cyrraedd 9.7 mis. Yn ôl dadansoddiad yr is-grŵp yn seiliedig ar nifer y llinellau triniaeth, yr ORR o gleifion newydd eu trin oedd 54.2%, a'r DCR yn 95.8%; yr ORR o gleifion a gafodd eu trin oedd 46.0%, a'r DCR yn 91.9%, ac nid oedd y DoR wedi'i gyrraedd eto.

Mae digwyddiadau niweidiol cysylltiedig â thriniaeth Syvotinib (AE) yn radd 1 i 2. Mae'r adweithiau niweidiol mwyaf cyffredin (≥15%) yn cynnwys oedema ymylol, cyfog, AST / ALT uchel, a chwydu. Roedd nifer yr achosion o ymyrraeth triniaeth oherwydd AEs cysylltiedig â thriniaeth yn isel, tua 14%, ac ni ddigwyddodd niwmonia rhyngrstitol.

Ar hyn o bryd, er nad oes MET-TKI wedi'i gymeradwyo yn Tsieina, mae'r astudiaeth glinigol gofrestredig cam II domestig (NCT02897479) o Savolitinib MET-TKI gwreiddiol Tsieineaidd ar gyfer poblogaeth Tsieineaidd wedi sicrhau canlyniadau da. Yn seiliedig ar yr ymchwil hon, mae NMPA eisoes wedi trin Savolitinib wrth drin MET. Cafodd y cais cyffuriau newydd ar gyfer NSCLC gyda 14 o fwtaniadau sgipio exon ei gynnwys yn yr adolygiad blaenoriaeth. Hyd yn hyn, mewn astudiaethau clinigol sy'n cynnwys mwy na 1,000 o gleifion ledled y byd, mae Savolitinib wedi dangos effeithiolrwydd clinigol da mewn amrywiaeth o diwmorau â genynnau MET annormal ac mae ganddo nodweddion diogelwch derbyniol. Disgwyliwn i Savolitinib ddod â mwy o bethau annisgwyl inni mewn ymchwil ddilynol.