Mae FDA yr UD yn Cymeradwyo Welireg Cyffuriau Tiwmor Arloesol Merck: Trin Tiwmorau sy'n Gysylltiedig â Syndrom VHL! - 2/2

Mae'r gymeradwyaeth hon yn seiliedig ar ddata o astudiaeth Cam 2 Astudiaeth-004 label agored (NCT03401788). Dangosodd canlyniadau’r astudiaeth, mewn cleifion â RCC sy’n gysylltiedig â VHL (n=61), cleifion hemangioblastoma CNS sy’n gysylltiedig â VHL (n=24), a chleifion pNET cysylltiedig â VHL (n=12), bod triniaeth Welireg yn dangos rhyddhad gwydn.

Y data effeithiolrwydd penodol yw: (1) Mewn cleifion â RCC sy'n gysylltiedig â VHL, y gyfradd ymateb wrthrychol a gadarnhawyd (ORR) oedd 49 % (95 % CI: 36-62), pob un ohonynt yn ymateb rhannol (PR), ac nid yw hyd canolrif yr ymateb (DoR) wedi cyrraedd eto (ystod: 2.8+ i 22.3+ mis); ymhlith yr ymatebwyr (n = 30), 56 % (n = 17/30) yn dal i gael rhyddhad ar ôl o leiaf 12 mis, a'r amser cychwyn (Canolrif TTR yw 8 mis (ystod: 2.7 i 19 mis). (2) Ymhlith cleifion â hemangioblastoma CNS sy'n gysylltiedig â VHL, mae'r ORR oedd 63 % (95 % CI: 41-81), y gyfradd ymateb gyflawn (CR) oedd 4 % (n = 1), a'r PR oedd 58 % (n = 14) Y canolrif Ni chyrhaeddwyd DoR (ystod: 3.7+ i 22.3+ mis); o'r ymatebwyr, roedd 73 % (n = 11/15) yn dal i ymateb ar ôl o leiaf 12 mis, a'r canolrif TTR oedd 3. Mis (ystod: 3-11 mis). (3) Ymhlith cleifion â pNET cysylltiedig â VHL, roedd ORR yn 83 % (95 % CI: 52-98), roedd CR yn 17 % (n = 2), roedd PR yn 67 % (n = 8), ac nid oedd y canolrif DoR wedi cyrraedd eto (ystod: 10.8+ i 19.4+ mis); ymhlith yr ymatebwyr, roedd 50 % (n = 5/10) yn dal i ymateb ar ôl o leiaf 12 mis , a'r canolrif TTR oedd 8 mis (ystod 3-11 mis).

O ran diogelwch, roedd gan 15% o'r cleifion a gafodd eu trin â Welireg adweithiau niweidiol difrifol, gan gynnwys anemia, hypocsia, adweithiau alergaidd, datodiad y retina ac occlusion gwythiennau retina canolog (1 achos yr un). Fe wnaeth 3.3% o gleifion roi'r gorau i'r cyffur yn barhaol oherwydd adweithiau niweidiol. Yr ymatebion niweidiol a arweiniodd at derfynu parhaol oedd pendro a gorddos opioid (1.6% yr un).

Daeth 39% o gleifion i ben â'r dos Welireg oherwydd adweithiau niweidiol. Adweithiau niweidiol sy'n gofyn am ymyrraeth dos mewn> mae 2% o gleifion yn cynnwys blinder, llai o haemoglobin, anemia, cyfog, poen yn yr abdomen, cur pen, a salwch tebyg i ffliw. Gostyngodd 13% o gleifion y dos o Welireg oherwydd adweithiau niweidiol. Yr adwaith niweidiol a adroddir amlaf sy'n gofyn am ostwng dos yw blinder (7%).

Ymhlith cleifion sy'n cael eu trin â Welireg, mae'r adweithiau niweidiol mwyaf cyffredin (≥25%), gan gynnwys annormaleddau labordy, yn cynnwys: llai o haemoglobin (93%), anemia (90%), blinder (64%), a mwy o creatinin (64%)% ), cur pen (39%), pendro (38%), siwgr gwaed uchel (34%) a chyfog (31%).

Strwythur cemegol belzutifan (MK-6482) (ffynhonnell llun: medchemexpress.com)

Mae syndrom VHL yn glefyd genetig prin, mae un o bob 36,000 o bobl yn dioddef o'r clefyd hwn (200,000 o achosion ledled y byd, 10,000 o achosion yn yr Unol Daleithiau yn unig). Mae cleifion â syndrom VHL mewn perygl o ddatblygu tiwmorau fasgwlaidd anfalaen ac amrywiaeth o ganserau gan gynnwys carcinoma celloedd arennol (RCC). Mae RCC yn digwydd mewn hyd at 70% o gleifion â syndrom VHL, sef prif achos marwolaeth mewn cleifion â syndrom VHL.

Mae genyn VHL yn genyn atal tiwmor pwysig, a darganfuwyd ei dreiglad gyntaf mewn cleifion â syndrom VHL. Mae protein VHL yn brotein atal tiwmor, a gall ei anactifadu actifadu'r protein ffactor-2α (HIF-2α) hypoxia-inducible mewn cleifion tiwmor. Mae'r anactifadu hwn o brotein atal tiwmor VHL yn cael ei arsylwi mewn mwy na 90% o diwmorau ccRCC, gan achosi cronni ac actifadu protein ffactor hypoxia-inducible (HIF) mewn celloedd canser, gan anfon signalau hypoxia ar gam, sy'n actifadu pibellau gwaed Ffurfio ac ysgogi'r twf. tiwmorau anfalaen a malaen.

Cynhwysyn fferyllol gweithredol Welireg yw belzutifan (MK-6428), sy'n atalydd HIF-2α llafar newydd, grymus, detholus, sy'n targedu atal HIF-2α, rhwystro tyfiant celloedd, amlhau ac atal ffurfiant pibellau gwaed annormal. Datblygwyd Belzutifan gan Petolon Therapeutics, a chaffaelodd Merck Therapiwteg Petolon ym mis Mai 2019 gyda thaliad i lawr o US $ 1.05 biliwn a thaliad carreg filltir o US $ 1.15 biliwn.

Ar hyn o bryd, mae belvutifan yn cael ei werthuso mewn sawl astudiaeth glinigol. Yn ychwanegol at astudiaeth Cyfnod 2 Astudiaeth-004 (NCT03401788) ar gyfer trin cleifion â thiwmorau sy'n gysylltiedig â VHL, mae cynllun datblygu clinigol belzutifan' s hefyd yn cynnwys treial cam III ar gyfer trin RCC datblygedig (MK- 6482-005; NCT04195750), a thrin tiwmorau solet datblygedig gan gynnwys uwchgyfeirio dos Cam I / II canser yr arennau a threial estyn dos (NCT02974738).