Mae CHMP yr UE yn Argymell Cymeradwyo Onureg (Azacitidine)

Cyhoeddodd Bristol-Myers Squibb (BMS) yn ddiweddar fod Pwyllgor Asiantaeth Meddyginiaethau Ewrop (EMA) ar gyfer Cynhyrchion Meddyginiaethol at Ddefnydd Dynol (CHMP) wedi cyhoeddi adolygiad cadarnhaol yn awgrymu y dylid cymeradwyo Onureg (tabledi Azacitidine 300mg, CC-486). Fel therapi cynnal a chadw llafar llinell gyntaf, fe'i defnyddir i drin rhyddhad llwyr (CR) neu ddilead llwyr (CRi) gydag adferiad anghyflawn o gyfrif platennau ar ôl therapi sefydlu (gyda therapi cydgrynhoi neu hebddo), ac mae'n anaddas neu ddim yn addas ar gyfer Bôn-gelloedd hematopoietig Cleifion sy'n oedolion â lewcemia myeloid acíwt (AML) sy'n cael eu trawsblannu (ASCT). Nawr, bydd barn CHMP yn cael ei chyflwyno i'r Comisiwn Ewropeaidd (EC) i'w hadolygu, sydd fel arfer yn gwneud penderfyniad adolygu terfynol cyn pen 2 fis.

Os caiff ei gymeradwyo, bydd Onureg yn dod yn therapi cynnal a chadw llinell gyntaf llafar cyntaf yn Ewrop yn unig y gellir ei ddefnyddio i drin cleifion ag isdeip AML eang yn y rhyddhad cyntaf. Ar ôl i Onureg gael ei restru, bydd yn mynd i’r afael ag anghenion meddygol brys grŵp cleifion AML ar gyfer y cynllun triniaeth cynnal a chadw newydd. Dangosodd data o astudiaeth ganolog QUAZAR AML-001, mewn cleifion â rhyddhad cyntaf o AML, fod triniaeth cynnal a chadw llinell gyntaf Onureg yn dangos buddion goroesi cyffredinol sylweddol (OS) a goroesi heb ddigwydd eto (RFS) o gymharu â plasebo. Dangosodd dadansoddiad is-grwpiau fod budd-dal OS yn gyson mewn cleifion CR neu CRi.

Yn yr Unol Daleithiau, cymeradwywyd Onureg gan yr FDA ym mis Medi 2020 ar gyfer parhau i drin cleifion sy'n oedolion ag AML a oedd â rhyddhad am y tro cyntaf, yn benodol: ar gyfer derbyn cemotherapi sefydlu dwys i sicrhau rhyddhad llwyr (CR) am y tro cyntaf. neu adfer cyfrif celloedd gwaed yn llwyr. Triniaeth barhaus ar gyfer cleifion sy'n oedolion ag AML sydd â rhyddhad (CRi) ac na allant gwblhau therapi iachaol iachaol (fel ASCT). AML yw un o'r lewcemia acíwt mwyaf cyffredin mewn oedolion.

Mae'n werth nodi mai Onureg yw'r driniaeth AML gyntaf a'r unig driniaeth barhaus a gymeradwywyd gan yr FDA ar gyfer cleifion sy'n cael eu hesgusodi. Cymeradwywyd Onureg trwy broses adolygu â blaenoriaeth. O ran meddyginiaeth, gall Onureg barhau nes i'r afiechyd ddatblygu neu i wenwyndra annerbyniol ddigwydd. Oherwydd y gwahaniaethau sylweddol mewn paramedrau ffarmacocinetig, ni ddylai Onureg ddisodli azacitidine mewnwythiennol neu isgroenol.

Cynhwysyn fferyllol gweithredol Onureg' s yw CC-486 (azacitidine), sy'n asiant hypomethylation llafar a all rwymo i DNA ac RNA, gan ganiatáu rheoleiddio epigenetig parhaus oherwydd amlygiad hirfaith. Ar hyn o bryd, mae'r cyffur yn cael ei ddatblygu fel addasydd epigenetig ar gyfer trin tiwmorau haematolegol amrywiol. Credir mai prif fecanwaith gweithred y cyffur' s yw hypomethylation DNA a cytotoxicity uniongyrchol i gelloedd hematopoietig annormal ym mêr yr esgyrn. Gall hypomethylation adfer swyddogaeth arferol genynnau sy'n hanfodol ar gyfer gwahaniaethu ac amlhau.

Strwythur cemegol Onureg-azacitidine

AML yw'r math mwyaf cyffredin o lewcemia acíwt. Mae AML yn cychwyn ym mêr yr esgyrn, ond yn mynd i mewn i'r llif gwaed yn gyflym. Yn wahanol i ddatblygiad celloedd gwaed arferol, yn AML, gall crynhoad cyflym celloedd gwaed gwyn annormal ym mêr esgyrn ymyrryd â chynhyrchu celloedd gwaed arferol, gan arwain at ostyngiad mewn celloedd gwaed gwyn iach, celloedd gwaed coch a phlatennau. Mae AML yn glefyd cymhleth ac amrywiol, sy'n gysylltiedig ag amrywiaeth o dreigladau genynnau. Os na chaiff ei drin, mae'r cyflwr fel arfer yn dirywio'n gyflym.

Fel rheol, gall cleifion sy'n oedolion sydd newydd gael eu diagnosio ag AML sicrhau rhyddhad llwyr trwy gemotherapi sefydlu, ond bydd llawer o gleifion yn ailwaelu ac yn profi canlyniadau gwael. Mae angen cynllun triniaeth ar frys ar gleifion sy'n cael eu hesgusodi a all leihau'r risg y byddant yn digwydd eto ac ymestyn goroesiad cyffredinol.

Mae barn adolygiad cadarnhaol CHMP yn seiliedig ar ganlyniadau effeithiolrwydd a diogelwch astudiaeth allweddol Cam III QUAZAR AML-001. Cynhaliwyd yr astudiaeth mewn cleifion AML sydd newydd gael eu diagnosio ac a oedd wedi cyflawni rhyddhad cyflawn cyntaf (CR neu CRi) ar ôl derbyn cemotherapi sefydlu dwys ac nad oeddent yn addas ar gyfer ASCT adeg y sgrinio. Gwerthusodd effeithiolrwydd a diogelwch Onureg fel triniaeth cynnal a chadw rheng flaen. Dangosodd y canlyniadau, o'i gymharu â plasebo, fod Onureg wedi gwella goroesiad cyffredinol yn sylweddol (OS, pwynt terfynol cynradd) bron i 10 mis yn y driniaeth cynnal a chadw llinell gyntaf (canolrif OS: 24.7 mis o'i gymharu â 14.8 mis, p=0.0009), Y goroesiad di-ddigwydd eto. Cynyddwyd (RFS, pwynt terfyn eilaidd allweddol) yn sylweddol fwy na dwbl (canolrif PFS: 10.2 mis o'i gymharu â 4.8 mis, p=0.0001), ac roedd y canlyniadau'n welliannau arwyddocaol yn ystadegol ac yn glinigol.

Dywedodd Noah Berkowitz, MD, uwch is-lywydd datblygu haematoleg yn Bristol-Myers Squibb: “Mae angen opsiynau triniaeth cynnal a chadw ar frys ar Ewrop sy’n ymestyn goroesiad cyffredinol cleifion â lewcemia myeloid acíwt, yn enwedig trefnau llafar y gellir eu cymryd gartref. Er bod llawer o lewcemia myeloid acíwt Mae cleifion yn cael eu hesgusodi trwy therapi sefydlu, ond gall hyd y rhyddhad triniaeth fod yn fyr, ac mae'r risg y bydd yn digwydd eto yn uchel, yn enwedig i gleifion nad ydynt yn gymwys i drawsblannu bôn-gelloedd. Rydym yn edrych ymlaen at benderfyniad y Comisiwn Ewropeaidd, ac rydym wedi ymrwymo i ddarparu therapïau arloesol. Ar sail gwella prognosis tymor hir cleifion, darperir Onureg i gleifion addas. Quot GG;

Mae QUAZAR AML-001 yn astudiaeth Cyfnod III rhyngwladol, ar hap, dwbl-ddall, a reolir gan placebo. Roedd y cleifion cofrestredig yn ≥55 oed, de novo neu lewcemia myeloid acíwt eilaidd, cytogenetig risg ganolig neu risg uchel, rhyddhad cyflawn cyntaf (CR) neu ryddhad llwyr gydag adferiad gwaed anghyflawn (CRi) ar ôl cemotherapi ymsefydlu dwys. Yn dibynnu ar ddewis yr ymchwilydd' s, derbyniodd y claf gemotherapi sefydlu dwys, gyda chemotherapi cydgrynhoi neu hebddo, ac ni chafodd ei ystyried yn ymgeisydd ar gyfer trawsblannu bôn-gelloedd hematopoietig (HSCT) cyn dechrau'r astudiaeth.

Ar ôl cemotherapi ymsefydlu dwys, cyflawnodd 81% o gleifion CR, a chyflawnodd 19% o gleifion CRi. Derbyniodd 80% o gleifion o leiaf un cylch o therapi cydgrynhoi cyn cymryd rhan yn yr astudiaeth. Rhannwyd 472 o gleifion ar hap yn ddau grŵp ar gymhareb o 1: 1, a chawsant: Triniaeth 300 mg Onureg (n=238), triniaeth plasebo (n=234), unwaith y dydd, pob cylch triniaeth am 14 diwrnod, bob Cylch yw 28 diwrnod. Yn yr astudiaeth, mae cleifion yn parhau i dderbyn triniaeth nes bod gwenwyndra annerbyniol neu ddatblygiad afiechyd.

Gyda chanolrif dilynol o 41.2 mis, dangosodd grŵp triniaeth Onureg welliant sylweddol ym mhwynt terfynol sylfaenol OS o'i gymharu â'r grŵp plasebo. Y canolrif OS o'r pwynt amser ar hap yn y grŵp triniaeth Onureg oedd 24.7 mis, tra bod y grŵp yn y plasebo yn 14.8 mis (p=0.0009; HR=0.69 [95% CI: 0.55, 0. 86]) . O ran RFS endpoint eilaidd allweddol, y canolrif RFS oedd 10.2 mis yn y grŵp triniaeth Onureg a 4.8 mis yn y grŵp plasebo (p=0.0001; HR=0.65 [95% CI: 0.52, 0.81]). Waeth bynnag y categori risg cytogenetig, statws cydgrynhoi blaenorol, neu statws CR / CRi ar adeg cofrestru, gwellwyd OS a RFS yn y grŵp triniaeth Onureg o gymharu â'r grŵp plasebo. O'i gymharu â'r grŵp plasebo, arhosodd ansawdd bywyd sy'n gysylltiedig ag iechyd (HRQoL) yn y grŵp triniaeth Onureg yn ddigyfnewid o'r llinell sylfaen.

Cwrs triniaeth ganolrifol Onureg' s yw 12 cylch (1-80), a plasebo yw 6 chylch (1-73). Y digwyddiadau niweidiol mwyaf cyffredin (AEs) ym mhob gradd o Onureg a plasebo oedd cyfog (65% o'i gymharu â 24%), chwydu (60% o'i gymharu â 10%), a dolur rhydd (50% o'i gymharu â 22%). Y digwyddiadau niweidiol gradd 3-4 mwyaf cyffredin o CC-486 a plasebo oedd niwtropenia (41% o'i gymharu â 24%), thrombocytopenia (23% o'i gymharu â 22%), ac anemia (14% o'i gymharu â 13%). Cafodd 34% a 25% o'r cleifion yn y grŵp triniaeth Onureg a'r grŵp plasebo ddigwyddiadau niweidiol difrifol, heintiau yn bennaf, a ddigwyddodd mewn 17% ac 8% o'r cleifion yn y ddau grŵp, yn y drefn honno. Daeth 13% a 4% o'r cleifion yn y grŵp triniaeth Onureg a'r grŵp plasebo i ben â thriniaeth oherwydd AEs.