Mae FDA yr UD yn cymeradwyo atalydd STAMP Scemblix (asciminib)

Yn ddiweddar, cymeradwyodd Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau'r UD (FDA) Novartis' s cyffur gwrth-ganser wedi'i dargedu Scemblix (asciminib, ABL001), sy'n atalydd kinase a ddefnyddir i drin o leiaf dau dyrosîn a dderbyniwyd yn flaenorol driniaeth atalydd Kinase (TKI), lewcemia myelogenaidd cronig cromosom-positif Philadelphia (Ph + CML-CP).

Cymeradwyir yr arwydd hwn o dan y broses gymeradwyo carlam yn seiliedig ar y Gyfradd Ymateb Moleciwlaidd Mawr (MMR). Bydd cymeradwyaeth barhaus ar gyfer yr arwydd hwn yn dibynnu ar ddilysu a disgrifio buddion clinigol mewn treialon clinigol cadarnhau. Dangosodd data o astudiaeth ASCEMBL Cam 3, o'i chymharu â chyffur gwrthganser wedi'i dargedu Pfizer' s Bosulif (bosutinib, 500mg unwaith y dydd), roedd triniaeth Scemblix (40mg ddwywaith y dydd) am 24 wythnos bron â dyblu'r MMR (25.5% o'i gymharu â 13.2 %; y ddwy fraich p=0.029). Yn ogystal, o'i gymharu â grŵp triniaeth Bosulif, gostyngwyd y gyfradd dirwyn i ben oherwydd digwyddiadau niweidiol yn y grŵp triniaeth Scemblix fwy na 3 gwaith (7% o'i gymharu â 25%).

Yn ystod yr ychydig ddegawdau diwethaf, er bod cynnydd sylweddol wedi'i wneud o ran trin CML, bydd llawer o gleifion sy'n derbyn dwy driniaeth TKI neu fwy yn profi anoddefgarwch. Er enghraifft, mewn dadansoddiad ymchwil o gleifion a fethodd y ddwy driniaeth TKI, darganfuwyd bod hyd at 55% o gleifion yn anoddefgar i'r driniaeth. Yn ogystal, mae'r gyfradd gwrthsefyll cyffuriau yn dal i fod yn uchel mewn cleifion sy'n cael eu trin yn ddiweddarach; yn y driniaeth ail linell, ni all o leiaf 60% o gleifion gyflawni MMR, ac nid yw cymaint â 56% o gleifion yn cyflawni ymateb cytogenetig cyflawn (CCyR) cyn pen 2 flynedd ar ôl dilyniant. Gan nad oes llawer o opsiynau triniaeth ar ôl, ac ar hyn o bryd nid oes unrhyw safonau triniaeth trydydd llinell wedi'u sefydlu yn unol â chanllawiau triniaeth, mae cleifion sy'n gallu gwrthsefyll neu'n anoddefgar i ddau neu fwy o TKIs mewn perygl mawr o ddatblygu afiechyd.

strwythur cemegol asciminib

Scemblix' s cynhwysyn fferyllol gweithredolasciminibyn atalydd STAMP sy'n targedu poced myristoyl (STAMP) y protein BCR-ABL1 yn benodol ac yn cloi BCR-ABL1 i gydffurfiad anactif. Mae cyffuriau cystadleuol sydd ar y farchnad ar hyn o bryd yn cael eu cyfuno â safle rhwymo ATP y protein BCR-ABL1. Mae Asciminib yn gweithio trwy weithredu ar ran arall o'r kinase, poced myristoyl ABL.

Fel atalydd STAMP, gall asciminib oresgyn treigladau yn safle rhwymol ATP BCR-ABL1, a allai helpu i ddatrys gwrthiant TKI wrth drin CML yn ddiweddarach a gallai ddatrys gweithgaredd y tu allan i'r targed, a thrwy hynny wella prognosis cleifion. Yn ogystal, mae FDA yr UD wedi rhoi Statws Trac Cyflym asciminib (FTD). Ym mis Chwefror 2021, rhoddodd yr FDAasciminibdau gymhwyster cyffuriau arloesol (BTD): (1) ar gyfer trin lewcemia myelogenaidd cronig sydd eisoes wedi derbyn o leiaf dau driniaeth atalydd tyrosine kinase (TKI), a Chyfnod lewcemia myelogenaidd cronig cromosom-positif Philadelphia Cyfnod (Ph + CML -CP) cleifion sy'n oedolion; (2) ar gyfer trin cleifion sy'n oedolion Ph + CML-CP â threigladiad T315I.

Ar hyn o bryd, mae Novartis yn cynnal nifer o dreialon clinigol i werthuso asciminib ar gyfer cleifion CML sydd wedi derbyn therapïau lluosog, ac ar gyfer trin cleifion CML sydd newydd gael eu diagnosio mewn cyfuniad â TKIs eraill. Yn alwad cynhadledd enillion y trydydd chwarter yr wythnos hon, datgelodd Novartis ei fod wedi lansio astudiaeth driniaeth rheng flaen ar gyfer asciminib.

Canlyniadau astudiaeth ASCEMBL Cam 3 (ffynhonnell llun: Gwybodaeth ragnodi Scemblix)

Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae triniaeth CML wedi gwneud cynnydd. Wrth drin cleifion Ph + CML, gall clinigwyr ddewis ymhlith ychydig o TKIs, gan gynnwys Gleevec Novartis (imatinib) a Tasigna (Nilotinib). Mae'r rhan fwyaf o gleifion sy'n derbyn therapi cyffuriau yn dal yn fyw ar ôl 10 mlynedd, ond maent yn dal i fod mewn perygl o ddatblygu afiechyd.

Er y gall cleifion sy'n gallu gwrthsefyll y driniaeth gychwynnol newid i TKI arall (hy, therapi TKI dilyniannol), mae llawer o therapïau cymeradwy yn targedu'r un safle rhwymo ATP ar ABL1 kinase. Mae'r tebygrwydd rhwng y therapïau hyn yn golygu y gall treigladau mewn un rhanbarth o'r kinase wneud llawer o gyffuriau yn aneffeithiol. Hynny yw, gall triniaeth TKI ddilyniannol fod yn gysylltiedig â mwy o wrthwynebiad ac anoddefiad cyffuriau.

Cynhaliwyd astudiaeth ASCEMBL Cam 3 mewn cleifion Ph + CML-CP a oedd yn gwrthsefyll neu'n anoddefgar io leiaf dau TKI. Yn yr astudiaeth, neilltuwyd 233 o gleifion ar hap i dderbyn asciminib (40 mg ddwywaith y dydd, n=157) neu Bosulif (500 mg unwaith y dydd, n=76). Dangosodd y canlyniadau fod yr astudiaeth wedi cyrraedd y pwynt terfyn sylfaenol: ar 24ain wythnos y driniaeth, o'i chymharu â'r grŵp Bosulif, roedd y gyfradd ymateb foleciwlaidd fawr (MMR) yn y grŵp asciminib bron wedi'i dyblu (25.5% o'i gymharu â 13.2%; y ddwy fraich p=0.029). Yn ogystal, ar 24ain wythnos y driniaeth, o'i gymharu â'r grŵp Bosulif, roedd y gyfradd ymateb cytogenetig gyflawn yn uwch yn y grŵp asciminib (CCyR: 40.8% o'i gymharu â 24.2%), ac roedd y gyfradd ymateb foleciwlaidd ddwfn (DMR) yn uwch: y roedd gan grŵp asciminib 10.8%, cyflawnodd 8.9% o gleifion MR4 a MR4.5, o'i gymharu â 5.3% ac 1.3% yn y grŵp Bosulif. Ar 48ain wythnos y driniaeth, roedd yr MMR yn 29% yn y grŵp asciminib a 13% yn y grŵp Bosulif. Gyda chanolrif dilynol o 20 mis (ystod: 1 diwrnod i 36 mis), ni chyrhaeddwyd hyd canolrif yr ymateb (DOR) ymhlith cleifion a gyflawnodd MMR ar unrhyw adeg.

Effeithlonrwyddasciminibwrth drin oedolion Ph + gwerthuswyd cleifion CML-CP â threigladau T315I mewn astudiaeth label agored aml-fenter CABL001X2101 (NCT02081373). Mae'r effeithiolrwydd yn seiliedig ar 45 o gleifion a dderbyniodd Scemblix (200 mg, ddwywaith y dydd). Dangosodd y canlyniadau fod y MMR ar 24ain wythnos y driniaeth yn 42% (19/45). Erbyn y 96ain wythnos, roedd MMR wedi cyrraedd 49% (22/45). Hyd canolrif y driniaeth oedd 108 wythnos (ystod: 2-215 wythnos).