Derbyniodd cludwr haearn cyntaf y byd cephalosporin Fetroja adolygiad blaenoriaeth gan FDA yr UD i drin niwmonia nosocomial (NP)!

Cyhoeddodd cwmni fferyllol Japaneaidd Shionogi yn ddiweddar fod Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau’r Unol Daleithiau (FDA) wedi derbyn y cyffur gwrthfacterol newydd Fetroja (cefiderocol)' s cymhwysiad cyffuriau atodol newydd (sNDA) ac wedi rhoi adolygiad blaenoriaeth, ac wedi dynodi defnyddiwr cyffuriau presgripsiwn. cyfraith codi tâl (PDUFA) Y dyddiad targed yw Medi 27, 2020. Mae'r sNDA yn ceisio cymeradwyaeth ar gyfer arwydd newydd ar gyfer Fetroja ar gyfer trin cleifion sy'n oedolion â niwmonia bacteriol a gafwyd yn yr ysbyty (HABP) a niwmonia bacteriol sy'n gysylltiedig ag awyrydd (VABP). Weithiau cyfeirir at HABP a VABP fel niwmonia nosocomial (NP).

Fetroja yw'r gwrthfiotig cyntaf gyda swyddogaeth cludwr haearn i gael cymeradwyaeth reoliadol, a all oresgyn mecanweithiau gwrthiant lluosog bacteria Gram-negyddol yn erbyn gwrthfiotigau. Yn yr Unol Daleithiau, cymeradwywyd Fetroja ym mis Tachwedd 2019 ar gyfer trin cleifion sy'n oedolion 18 oed a hŷn gydag opsiynau triniaeth gyfyngedig neu ddim o gwbl ar gyfer trin heintiau'r llwybr wrinol cymhleth a achosir gan y micro-organebau Gram-negyddol tueddol canlynol (cUTI, gan gynnwys Pyelonephritis ): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, cymhleth Enterobacter cloacae. Yn yr Undeb Ewropeaidd, cymeradwywyd Fetcroja (cefiderocol) ym mis Ebrill eleni ar gyfer trin heintiau a achosir gan facteria gram-negyddol aerobig mewn cleifion sy'n oedolion (18 oed a hŷn) gydag opsiynau triniaeth gyfyngedig.

Cefiderocol yw cephalosporin cludwr haearn cyntaf y byd' s sy'n defnyddio'r system amsugno haearn bacteria' s i fynd i mewn i gelloedd bacteriol mewn modd tebyg i" ceffyl Trojan quot". Mae gan Cefiderocol weithgaredd gwrthfacterol eang in vitro yn erbyn sbectrwm eang o bathogenau Gram-negyddol aerobig.

Mae data o astudiaeth gwyliadwriaeth ryngwladol cefiderocol' s yn dangos bod cefiderocol yn vitro yn erbyn sbectrwm eang o bathogenau Gram-negyddol aerobig (gan gynnwys pob un o'r tri phathogen blaenoriaeth allweddol a restrir gan Sefydliad Iechyd y Byd: Acinetobacter baumannii sy'n gwrthsefyll carbapenem, Pseudomonas aeruginosa, mae gan Enterobacteriaceae sy'n gwrthsefyll carbapenem gwrthsafol a Stenotrophomonas maltophilia ystod eang o effeithiau ataliol cryf. Yn ogystal, mae cefiderocol hefyd yn gallu cynhyrchu amrywiaeth o ensymau sy'n gwrthsefyll cyffuriau (megis β-lactamase sbectrwm estynedig [ESBL], AmpC β lactamase [AmpC], carbapenemase serine a carbapenemase metel). Mae gan y bacteria hyn weithgaredd gwrthfacterol cryf mewn vitro.

Mae'r sNDA yn seiliedig ar ganlyniadau astudiaeth Cam III APEKS-NP. Mae hwn yn astudiaeth aml-fenter ryngwladol, dwbl-ddall, ar hap, nad yw'n israddoldeb, wedi'i gynllunio i werthuso triniaeth cefiderocol a achosir gan bathogenau Gram-positif gan gynnwys niwmonia bacteriol a gafwyd yn yr ysbyty (HABP) a niwmonia bacteriol sy'n gysylltiedig ag awyrydd (VABP), yr effeithiolrwydd a diogelwch niwmonia sy'n gysylltiedig ag ysbyty (NP) gan gynnwys niwmonia bacteriol sy'n gysylltiedig â gofal iechyd (HCABP). Yn yr astudiaeth, neilltuwyd cleifion ar hap mewn cymhareb 1: 1 ac roeddent yn derbyn cefiderocol (bob 8 awr, 2 g mewnwythiennol o fewn 3 awr bob tro) neu meropenem dos uchel (bob 8 awr, bob 3 awr bob tro) Trwyth mewnwythiennol 2g ), yn yr ysbyty am 7-14 diwrnod. Yn ogystal, rhoddwyd linezolid i ddau grŵp triniaeth am 5 diwrnod ychwanegol i ddarparu sylw ar gyfer bacteria Staphylococcus aureus (MRSA) sy'n gwrthsefyll methisilin a bacteria Gram-negyddol. Ymchwiliwyd i'r diogelwch 28 diwrnod ar ôl diwedd y driniaeth, oni bai bod digwyddiadau niweidiol difrifol parhaus.

Dangosodd y canlyniadau fod yr astudiaeth wedi cyrraedd prif bwynt di-israddoldeb: yn y boblogaeth bwriad-i-drin (mITT) wedi'i haddasu, ar y 14eg diwrnod ar ôl dechrau triniaeth cyffuriau, y gyfradd marwolaethau pob achos yn y driniaeth cefiderocol mae gan y grŵp a'r grŵp triniaeth meropenem dos uchel (ACM) ddiffyg israddoldeb (ACM: 12.4% [18/145] o'i gymharu â 11.6% [17/146]; gwahaniaeth: 0.8, 95% CI: 6.6, 8.2). Yn ogystal, cyflawnodd cefiderocol sawl pwynt terfyn eilaidd allweddol o'i gymharu â meropenem dos uchel, gan gynnwys canlyniadau clinigol (64.8% o'i gymharu â 66.7%) ar adeg ymweliad iachâd (prawf-iachâd, TOC, a ddiffinnir fel 7 diwrnod ar ôl cwblhau triniaeth). ; Gwahaniaeth: -2.0, 95% CI: -12.5, 8.5) a chyfradd dileu microbau (47.6% o'i gymharu â 48%; Gwahaniaeth: -1.4, 95% CI: -13.5, 10.7), marwolaethau pob achos 28 diwrnod (21.0% o'i gymharu â 20.5%; gwahaniaeth: 0.5, 95% CI: -8.7, 9.8).

Yn ogystal, dangosodd canlyniadau'r astudiaeth hefyd fod cyfradd iachâd clinigol y prif bathogenau targed yn y grŵp bwriad-i-drin (mITT) wedi'i addasu yn debyg rhwng y grŵp triniaeth cefiderocol a'r grŵp triniaeth meropenem dos uchel: Klebsiella pneumoniae (64.6% [31/48] o'i gymharu â 65.9% [29/44]; gwahaniaeth: -1.3, 95% CI: -20.8, 18.1), Escherichia coli (63.2% [12/19] o'i gymharu â 59.1% [13/22] ; gwahaniaeth: 4.1, 95% CI: -25.8, 33.9), Pseudomonas aeruginosa (66.7% [16/24] o'i gymharu â 70.8% [17/24]; gwahaniaeth: 4.2, 95% CI: -30.4, 22.0), Bowman immobile Bacillus (52.2% [12/23] o'i gymharu â 58.3% [14/24]; gwahaniaeth: -6.2, 95% CI: -34.5, 22.2).

Yn yr astudiaeth, ni welwyd unrhyw arwyddion diogelwch eraill. Roedd nifer yr achosion o ddigwyddiadau niweidiol (TEAE) yn debyg rhwng y grŵp triniaeth cefiderocol a'r grŵp triniaeth meropenem dos uchel: TEAE (87.8% o'i gymharu â 86. 0%), digwyddiadau niweidiol difrifol yn ystod y driniaeth (SAE: 36.5% o'i gymharu 30.0%), SAE cysylltiedig â chyffuriau (2.0% o'i gymharu â 3.3%), terfynu oherwydd TEAE (8.1% o'i gymharu â 9.3%), TEAE yn arwain at farwolaeth (26.4% o'i gymharu â 23.3%).

fformiwla strwythurol foleciwlaidd cefiderocol (Ffynhonnell: eBiochemicals)

Cynhwysyn fferyllol gweithredol Fetroja yw cefiderocol, sy'n fath newydd o gludwr haearn cephalosporin, sydd â mecanwaith unigryw i dreiddio cellbilen bacteria Gram-negyddol (gan gynnwys bacteria sy'n gwrthsefyll aml-gyffur) ac sydd â'r gallu i oresgyn carbapenems. Gallu unigryw tri phrif fecanwaith gwrthsefyll cyffuriau (sianeli porin wedi'u newid, anactifadu β-lactamase, a chynhyrchu pympiau elifiant yn ormodol). Mae cefiderocol yn rhwymo i haearn ferric ac yn cael ei gludo'n weithredol i gelloedd bacteriol trwy bilen allanol y gellbilen trwy'r protein cludo haearn bacteriol. Mae'r strategaeth ceffylau Trojan hon yn caniatáu i cefiderocol gyrraedd crynodiadau uwch yn y periplasm celloedd bacteriol, yn rhwymo i broteinau sy'n rhwymo penisilin yn y gofod periplasmig ac yn atal synthesis wal gell bacteriol.

Mae astudiaethau in vitro wedi dangos bod gan cefiderocol weithgaredd cryf yn erbyn yr holl facteria Gram-negyddol gyda'r flaenoriaeth uchaf a nodwyd gan Sefydliad Iechyd y Byd (WHO), gan gynnwys Acinetobacter baumannii di-eplesiad Gram-negyddol sy'n gwrthsefyll carbapenem, aeruginosa Pseudomonas, carbapenem gwrthsafol- gwrthsefyll Enterobacteriaceae. mae cefiderocol yn cael ei ddatblygu i'w ddefnyddio mewn afiechydon lle mae'r gyfradd marwolaethau'n uchel a lle mae anghenion meddygol difrifol heb eu diwallu.

Mae ymwrthedd gwrthfiotig (AMR) yn faich iechyd y mae angen mynd i'r afael ag ef ar frys. Yn yr Unol Daleithiau ac Ewrop yn unig, mae 56,000 o bobl yn marw o heintiau sy'n gwrthsefyll gwrthfiotigau bob blwyddyn. Os na chymerir unrhyw fesurau, bydd 10 miliwn o bobl yn marw bob blwyddyn o heintiau sy'n gwrthsefyll gwrthfiotigau, ac erbyn 2050, y baich economaidd byd-eang fydd $ 100 triliwn.

Yn seiliedig ar y ffordd unigryw o dreiddio i wal gell bacteria Gram-negyddol a'r gallu i oresgyn mecanweithiau gwrthiant lluosog bacteria i wrthfiotigau, bydd Fetroja yn helpu i lenwi angen meddygol pwysig heb ei ddiwallu ar ôl iddo gael ei lansio.