Gwnaeth yr ataliwr KIT pwerus Ayvakit gais am arwydd newydd yn yr Unol Daleithiau, a datblygodd CStone Fferyllfeydd ef yn Tsieina!

Mae Meddyginiaethau Glasbrint, sy'n bartner i CStone, yn gwmni meddygaeth fanwl sy'n arbenigo mewn canser a ddiffiniwyd yn enetig, clefydau prin ac imiwnotherapi canser. Yn ddiweddar, cyhoeddodd y cwmni ei fod wedi cyflwyno cais newydd atodol am gyffuriau (sNDA) ar gyfer y cyffur gwrth-ganser wedi'i dargedu Ayvakit (avapritinib) i Weinyddu Bwyd a Chyffuriau'r UD (FDA) ar gyfer trin mastocytosis systemig uwch (SM) mewn cleifion sy'n oedolion. Mae Ayvakit yn rhwystr cryf a detholus i KIT mwtaniad D816V (prif sbardun SM) ac mae'n cael ei ddatblygu ar hyn o bryd i drin SM datblygedig a heb fod yn ddatblygedig.

Mae Glasbrint wedi gofyn am adolygiad blaenoriaeth o sNDA, ac os caiff ei gymeradwyo, disgwylir i'w gylch adolygu gael ei gwtogi i 6 mis. Mae gan fda gyfnod adolygu ffeilio 60 diwrnod i benderfynu a yw'r sNDA yn gyflawn ac yn dderbyniol ar gyfer ffeilio. Yn y blaen, mae FDA wedi rhoi dynodiad cyffuriau arloesol i Ayvakit (BTD) ar gyfer trin SM datblygedig, gan gynnwys: SM ymosodol (ASM), SM gyda thiwbiau cywarch cysylltiedig (SM-AHN) a lewkemia celloedd mast (MCL).

Dywedodd Llywydd Ymchwil a Datblygu Blueprint Fouad Namouni, MD: "Mae'r cais heddiw yn gam pwysig tuag at ein nod. Ein nod yw dod ag Ayvakit i gleifion â SM datblygedig, sy'n glefyd prin gwanychol sy'n bygwth bywyd. . Mae ein cais yn seiliedig ar set ddata glinigol ddigynsail ym maes clefyd SM, sy'n dangos bod cleifion sy'n cael eu trin ag Ayvakit wedi cael cyfradd ymateb gyffredinol uchel (ORR) a chyfradd ymateb gyflawn (CR), a goroesiad estynedig Mae'r cyffur yn cael ei oddef yn dda. Edrychwn ymlaen at weithio'n agos gyda'r U.S. FDA yn ystod cyfnod yr adolygiad i lansio'r driniaeth fanwl gyntaf ar gyfer achos sylfaenol SM."

Mae SM yn glefyd prin a gwanychol. Mae bron pob claf yn cael ei achosi gan y mwtaniad KIT D816V. Gall amledd heb reolaeth ac actifadu celloedd mast arwain at gymhlethdodau sy'n bygwth bywyd. Ymhlith yr isdeipiau SM datblygedig, mae goroesiad cyffredinol canolrifol SM ymosodol (ASM) tua 3.5 mlynedd, ac mae canolrif OS SM gyda thiwbiau cywarch cysylltiedig (SM-AHN) tua 2 flynedd. Cell mast Mae'r canolrif OS ar gyfer lewkemia (MCL) yn llai na 6 mis. Mae Ayvakit yn therapi manwl gywir i SM, a dyma'r unig ataliwr KIT D816V cryf iawn sydd wedi'i brofi'n glinigol mewn SM.

Ar hyn o bryd, nid oes triniaeth gymeradwy sy'n llesteirio mwtaniad KIT D816V yn ddetholus. Mae'r ataliwr aml-dew midostaurin wedi'i gymeradwyo ar gyfer trin SM datblygedig. Yn ôl safon y Sefydliad Materion Cymreig, mae'r ORR yn 28%. Diffinnir ORR fel peidio â chodi'n llwyr, peidio â chodi tâl yn rhannol neu welliant clinigol.

Ym mis Medi eleni, cyhoeddodd Glasbrint ganlyniadau llinell uchaf cadarnhaol treialon clinigol PATHFINDER Cam I EXPLORER a Cham II yn gwerthuso Ayvakit mewn cleifion â SM datblygedig. Yn gyson â chanlyniadau treial EXPLORER a adroddwyd yn flaenorol, mae'n pwysleisio'r effeithiau trawsnewidiol a ddangoswyd gan Ayvakit: mae baich celloedd mast cleifion yn cael ei leihau'n sylweddol, gan ddangos cyfradd ymateb gyffredinol uchel (ORR: 75%) a chyfradd ymateb gyflawn (CR), goroesi cyffredinol Mae'r cyfnod (OS) yn llawer hirach na'r canlyniadau hanesyddol. Yn yr astudiaeth hon, roedd Ayvakit yn cael ei oddef yn dda ar y cyfan, ac roedd diogelwch 200 mg unwaith y dydd (QD) yn dangos gwelliant.

Data profion EXPLORER ac PIONEER:

Yn y ddau dreialon hyn, gwerthuswyd 85 o gleifion am effeithiolrwydd yn unol â safon addasedig IWG-MRT-ECNM (safon y Sefydliad Materion Cymreig), gan gynnwys 44 o gleifion a gafodd eu trin â dos cychwynnol o 200 mg unwaith y dydd (QD). Y dyddiad cau ar gyfer adrodd ar y canlyniadau gorau: Treial EXPLORER yw 27 Mai 2020, treial PHTHFINDER yw 23 Mehefin 2020, a bydd yr asesiad lliniaru a adolygwyd gan y canolwr yn cael ei gwblhau ym mis Medi 2020. Mae'r pwynt cofrestru yn seiliedig ar yr adolygiad canolog o'r gyfradd ymateb gyffredinol (ORR) a hyd yr ymateb (DOR). Diffinnir ORR fel peidio â chodi'n llwyr, peidio â chodi'n rhannol neu wella clinigol adferiad llwyr neu rannol cyfrifiadau gwaed ymylol (CR/CRh). Mae'r holl ymatebion clinigol a gofnodwyd wedi'u cadarnhau.

Yn y treial EXPLORER, gellid asesu 53 o gleifion i'w hepgor, yr amser dilynol canolrifol oedd 27.3 mis, yr ORR oedd 76% (95% CI: 62%, 86%), a 36% o'r cleifion a gyflawnodd CR/CRh. Y canolrif DOR oedd 38.3 mis (95%CI: 21.7 mis, HEFIN). Does dim modd amcangyfrif canolrif yr Arolwg Ordnans (95%CI: 46.9 mis, HEFIN).

Dangosodd dadansoddiad interim a bennwyd ymlaen blaen o dreial PHTHFINDER y gellir asesu 32 o gleifion i'w hepgor, gydag amser dilynol canolrifol o 10. 4 mis, ORR o 75% (95% CI: 57%, 89%), a 19% o gleifion a gyflawnodd CR /CRh. Yn ogystal, dangosodd y data fod y rhyddhad yn parhau i ddyfnhau dros amser, ar gyfradd sy'n gyson â threial EXPLORER. Nid yw'r canolrif DOR yn amcangyfrif (95% CI: NE, NE), ac ni werthuswyd OS oherwydd adeg cofrestru cleifion yn y treial PHTHFINDER. Mae canlyniadau llinell uchaf y treial PHTHFINDER yn seiliedig ar ddadansoddiad a gynlluniwyd ymlaen llaw i werthuso uwchuwch Ayvakit a'r ORR a adroddwyd yn flaenorol (28%) o'r ataliwr aml-dew midostaurin yn seiliedig ar feini prawf y Sefydliad Materion Cymreig. Cyrhaeddodd y dadansoddiad interim y prif bwynt terfyn (t=0.00000000016).

Yn y dadansoddiad effeithlonrwydd ar y cyd o grŵp dos QD 200mg, gellid gwerthuso 44 o gleifion er mwyn bod yn effeithiol. Yr amser dilynol canolrifol oedd 10.4 mis. Yn y grŵp hwn, roedd yr ORR yn 68%, a 18% o'r cleifion a gyflawnodd CR/CRh.

Roedd y data diogelwch yn gyson â'r canlyniadau a adroddwyd yn flaenorol, ac ni welwyd unrhyw arwyddion newydd. Yn gyffredinol, mae Ayvakit yn cael ei oddef yn dda, ac adroddir bod y rhan fwyaf o ddigwyddiadau andwyol (AE) yn radd 1 neu 2. Yn y treialon EXPLORER a PHTHFINDER, dangosodd Ayvakit, o'i gymharu â'r holl ddosau, fod y goddefedd wedi'i wella ar y dos cychwynnol o QD 200 mg. Yn y ddau dreial hyn, daeth 8.1% o gleifion i ben Ayvakit oherwydd digwyddiadau andwyol sy'n gysylltiedig â thriniaeth (TRAE).

Dangosodd canlyniadau'r treial EXPLORER a adroddwyd yn flaenorol fod thrombocytacytai difrifol sy'n bodoli eisoes (yn ôl amcangyfrifon Meddyginiaethau Glasbrint, yn digwydd mewn tua 10%-15% o gleifion â SM datblygedig) ac mae'r dos cychwynnol o 300 mg QD neu uwch yn ffactorau risg cyworfa fewnlifol (ICB). Yn seiliedig ar y data hyn, gweithredodd Meddyginiaethau Glasbrint ganllawiau rheoli triniaeth yn y treialon EXPLORER a PATHFINDER, gan gynnwys meini prawf gwahardd ar gyfer thrombocytafeiliad difrifol sy'n bodoli eisoes, monitro platiau arferol, a chanllawiau ar dorri ar draws dosau brys ar gyfer thrombocytatreg ddifrifol. O'r 76 o gleifion prawf EXPLORER a PATHFINDER heb thrombocytafeiliad difrifol sy'n bodoli eisoes, 2 glaf (2.6%) wedi cael digwyddiad ICB. Roedd y ddau ddigwyddiad anffafriol yn Radd 1 ac yn asymptomatig. Mae'r data diogelwch hyn yn gwirio effaith glinigol canllawiau rheoli triniaeth.

Mae cynhwysion fferyllol gweithredol Ayvakit yn avapritinib, sy'n gallu llesteirio KIT a dew mwtant PDGFRA yn ddetholus ac yn gryf. Mae'r cyffur yn rhwystr math rwy'n ei gynllunio i dargedu'r cydffurfiad dew gweithredol; mae pob dew oncogenig yn dangos drwy'r cydffurfiad hwn. Dangoswyd bod Avapritinib yn cael effaith lesol eang ar mwtanau KIT a PDGFRA sy'n gysylltiedig â GIST, gan gynnwys gweithgarwch cryf yn erbyn actifadu mwtanau dolen sy'n gysylltiedig ag ymwrthedd i therapïau sydd wedi'u cymeradwyo ar hyn o bryd.

O'i gymharu â swildod aml-dew cymeradwy, mae avapritinib yn llawer mwy detholus ar gyfer KIT a PDGFRA na dew eraill. Yn ogystal, mae avapritinib wedi'i gynllunio'n unigryw i rwymo'n ddetholus i KIT mwtaniad D816 a'i atal, sy'n yrrwr clefyd cyffredin mewn tua 95% o gleifion â mastocytosis systemig (SM). Mae astudiaethau rhagflaenol wedi dangos y gall avapritinib rwystro KIT D816V yn gryf gyda grymus is-nanomolar ac mai ychydig iawn o weithgarwch oddi ar y targed sydd ganddo.

Cymeradwywyd Ayvakit gan yr Unol Daleithiau. FDA ym mis Ionawr 2020 ar gyfer trin oedolion GIST anetholedig neu fetstatig gyda mwtanau yn ehangiad 18 o'r genyn alpha ffactor twf sy'n deillio o blatennau (PDGFRA) (gan gynnwys mwtaniad PDGFRA D842V). Mae'n werth sôn mai Ayvakit yw'r therapi manwl cyntaf a gymeradwywyd ar gyfer GIST a'r cyffur cyntaf gyda gweithgarwch uchel yn erbyn GIST gyda mwtaniad yn ehangiad 18 o'r genyn PDGFRA.

Cyrhaeddodd CStone Fferyllfeydd gytundeb cydweithredu a thrwyddedu unigryw gyda Meddyginiaethau Glasbrint, a chael hawliau datblygu a masnach tri ymgeisydd cyffuriau gan gynnwys Ayvakit yn Tsieina Fwyaf. Ym mis Mawrth eleni, cyhoeddodd CStone Fferyllfeydd gyflwyno cais newydd am restru cyffuriau ar gyfer avapritinib yn Taiwan, Tsieina. Ym mis Ebrill eleni, cyhoeddodd CStone Fferyllfeydd y bydd y Weinyddiaeth Cynhyrchion Meddygol Genedlaethol (NMPA) yn derbyn cais newydd am restru cyffuriau ar gyfer avapritinib, gan gwmpasu 2 arwydd, sef: (1) Ar gyfer trin ffactor twf sy'n deillio o blatennau alpha (PDGFRA) Cleifion sy'n oedolion â GIST anetholedig neu fetstatig gyda mwtanau yn exon 18 (gan gynnwys mwtaniad D842V PDGFRA); (2) Cleifion sy'n oedolion â GIST pedwaredd linell neu fetstatig. Dyma gais cyntaf CStone am restru cyffuriau a dderbyniwyd gan yr NMPA, sy'n nodi cam pwysig yng ngffurfiad masnachol y cwmni.