Pfizer PF-06939926 data diweddaraf: mynegiant sefydlog protein, gwelliant parhaol swyddogaeth cyhyrau

Yn ddiweddar, rhyddhaodd Pfizer y data clinigol diweddaraf o dreial clinigol Cam Ib o therapi genynnau nychdod cyhyrol Duchenne (DMD) yng nghyfarfod rhithwir cyfarfod blynyddol Cymdeithas Therapi Genynnau a Chelloedd America (ASGCT). Mae data rhagarweiniol gan fechgyn DMD cylchredol 9 yn nodi bod gan therapi trwyth mewnwythiennol PF-06939926 ddiogelwch da, gan annog effeithiolrwydd, a digwyddiadau diogelwch y gellir eu rheoli.

O ran pwyntiau terfyn lluosog sy'n gysylltiedig ag effeithiolrwydd a fesurwyd ar yr amser 12 mis ar ôl trwytho, dangosodd triniaeth PF-06939926 welliannau parhaol ac ystadegol arwyddocaol, gan gynnwys lefelau mynegiant parhaus o dystroffin bach, mae sgôr Graddfa Gwerthuso Swyddogaeth Symudol Polaris (NSAA) wedi wedi'i wella, sy'n ddull profedig o fesur swyddogaeth cyhyrau.

Mae DMD yn glefyd dinistriol sy'n peryglu bywyd sy'n gysylltiedig ag X a achosir gan fwtaniadau yn y dystroffin amgodio genynnau, sy'n angenrheidiol ar gyfer cynnal sefydlogrwydd a swyddogaeth pilen cyhyrau. Cleifion DMD' mae dirywiad cyhyrau yn dirywio'n raddol gydag oedran, ac mae angen cymorth cadair olwyn arnynt yn eu harddegau. Yn anffodus, mae'r cleifion hyn fel arfer yn marw o glefyd yn eu hugeiniau. Amcangyfrifir bod tua 10, 000 i 12, 000 o gleifion DMD yn yr Unol Daleithiau.

Dywedodd Dr. Seng Cheng, Prif Swyddog Gwyddonol Uned Ymchwil Clefydau Prin Pfizer:" Yn seiliedig ar y data effeithiolrwydd rhagarweiniol calonogol a'r digwyddiadau diogelwch y gellir eu rheoli a arsylwyd yn astudiaeth Cyfnod Ib, credwn y gallwn ddod â photensial i Breakthrough bechgyn DMD. therapi. Mae DMD yn glefyd dinistriol sydd ag anghenion meddygol sylweddol heb eu diwallu. Rydym yn hyrwyddo prosiect Cam III cyn gynted â phosibl. Ar ôl cael cymeradwyaeth reoliadol, rydym yn bwriadu dechrau trin cleifion DMD yn y treial Cam III yn ail hanner 2020. Mae gan ein prosiect y potensial i ddod yn dreial cam III cyntaf therapi genynnau DMD gan ddefnyddio proses weithgynhyrchu ar raddfa fasnachol. Os yw'r prosiect yn llwyddiannus, disgwylir i'r gallu cynhyrchu hwn ein helpu i ddod â'r cyffur hwn yn gyflym i gleifion ar ôl cael cymeradwyaeth reoliadol. Quot GG;

Mae nychdod cyhyrol Duchenne (DMD) yn glefyd genetig difrifol a nodweddir gan ddirywiad a gwendid cyhyrau cynyddol. Mae symptomau fel arfer yn ymddangos yn gynnar mewn plant 3-5 oed. Mae'r afiechyd hwn yn effeithio'n bennaf ar fechgyn. Gall gwendid cyhyrau ddechrau mor gynnar â 3 oed, gan effeithio yn gyntaf ar gyhyrau'r cluniau, y pelfis, y cluniau a'r ysgwyddau, ac yna effeithio ar gyhyrau ysgerbydol y breichiau, y coesau a'r torso. Yn yr arddegau, mae cleifion yn aml yn colli eu gallu i gerdded, ac mae'r galon a'r cyhyrau anadlol yn cael eu heffeithio, gan arwain yn y pen draw at farwolaeth gynamserol. DMD yw'r nychdod cyhyrol mwyaf cyffredin yn y byd, gyda DMD yn digwydd yn 1 mewn 3500-5000 o enedigaethau byw.

Y bachgen DMD cyntaf yn derbyn triniaeth pf-06939926

Ffynhonnell ddelwedd: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

Mae PF-06 9 3 9 9 26 yn fath firws ailgyfunol cysylltiedig ag adeno 9 (AAV 9) capsid sy'n cario fersiwn toredig neu fyrrach o y genyn dystroffin dynol (dystroffin bach) a reolir gan hyrwyddwr cyhyrau-benodol dynol. Oherwydd bod gan AAV 9 capsid y potensial i dargedu meinwe cyhyrau, fe'i dewiswyd fel cludwr.

Yn 2018, lansiodd Pfizer astudiaeth dos aml-ganolfan, label agored, heb fod ar hap, o drwyth mewnwythiennol sengl o PF-06939926. Pwrpas yr astudiaeth hon yw gwerthuso diogelwch a goddefgarwch PF-06939926. Mae nodau eraill yn cynnwys mynegiant a dosbarthiad proteinau nychdod cyhyrol ac asesu cryfder, ansawdd a swyddogaeth cyhyrau.

Roedd y data a ddarparwyd yn y cyfarfod rhithwir ASGCT hwn yn cynnwys canlyniadau astudiaeth o 9 bechgyn cerdded gyda DMD rhwng 6 a 12 oed (oedran cyfartalog: 8 oed). O'r 9 cleifion hyn, derbyniodd 3 1 E 14 genom fector / pwysau corff kg (vg / kg) (a ystyrir yn ddos ​​isel) fel un trwyth mewnwythiennol o PF-06939926, a derbyniodd y 6 arall 3 E 14 vg / kg (ystyrir ei fod yn ddos ​​uchel) Trwyth mewnwythiennol un-amser.

Canlyniadau diogelwch rhagarweiniol:

Prif bwynt terfynol astudiaeth cam Ib oedd asesu diogelwch a goddefgarwch bechgyn cerdded DMD o fewn 12 mis o driniaeth PF-06939926. Yn seiliedig ar y data hyd yn hyn, mae'r digwyddiadau niweidiol mwyaf cyffredin yr amheuir eu bod yn gysylltiedig â PF-06939926 (AE, yn digwydd yn> 40% o gleifion) yn cynnwys chwydu, cyfog, llai o archwaeth a thwymyn. Nid oes tystiolaeth o broteinau gwrth-nychdod sy'n berthnasol yn glinigol na swyddogaeth afu annormal fel y'u diffinnir gan y regimen glucocorticoid dyddiol.

O'r 9 cleifion, adroddwyd am 3 digwyddiadau niweidiol difrifol (SAE) yn ystod y 14 diwrnod cyntaf ar ôl dosio, a oedd 1 SAE yn fwy na Pfizer&# {{4 }}; s diweddariad blaenorol. Yn bwysig, cafodd pob SAE ei ddatrys yn llwyr a pherfformiodd pob claf yn dda yn ystod yr ymweliad clinigol diwethaf. Roedd yr achos cyntaf o fethiant anadlol acíwt difrifol yn cynnwys chwydu parhaus a arweiniodd at ddadhydradu, a oedd yn gofyn am wrthsemetig mewnwythiennol ac ychwanegiad hylif. Mae ail achos SAE yn cynnwys anaf acíwt yr arennau gydag actifadu cyflenwol tebyg i syndrom uremig hemolytig annodweddiadol (aHUS), sy'n gofyn am driniaeth haemodialysis ac eculizumab. Mae'r achos mwyaf diweddar o SAE yn cynnwys thrombocytopenia ac actifadu cyflenwadau tebyg i aHUS, sy'n gofyn am drallwysiad platennau a therapi eculizumab. Yn seiliedig ar arsylwadau diogelwch yn ystod y broses ymchwil, adolygodd Pfizer y protocol ymchwil glinigol a chynnwys mwy o systemau monitro a rheoli, a helpodd i ysgogi ymyrraeth a rhyddhad yn y trydydd SAE.

Canlyniadau pwyntiau terfyn eilaidd ac archwiliadol

Mae terfynau eilaidd astudiaethau clinigol yn cynnwys sbectrometreg màs cromatograffeg-hylif (LCMS) i fesur crynodiad protein dystroffin ac imiwnoflworoleuedd i fesur dosbarthiad mewn ffibrau cyhyrau.

(1) Crynodiad o brotein dystroffin

Mewn dyfyniad iach neu GG; dyfyniad&arferol; cyhyrau, neu gyhyrau heb afiechydon hysbys, mae crynodiad dystroffin yn amrywio'n fawr rhwng samplau ac unigolion, ac ar hyn o bryd nid oes safon diwydiant i ddiffinio quot GG; quot&arferol; lefelau. Yn hanesyddol, mae crynodiad y protein dystroffin wedi'i fesur gan Western Blot. Fodd bynnag, oherwydd cyfyngiadau'r dull hwn, defnyddiodd Pfizer ei arbenigedd mewnol mewn meintioli protein sbectrometreg màs immunoaffinity i ddatblygu dull canfod perchnogol i fesur crynodiad protein nychdod cyhyrol gydag ystod ddeinamig eang ac Amrywioldeb isel. Mae'r dull dadansoddi LCMS newydd hwn yn ddull dadansoddi sbectrometreg màs cromatograffeg-tandem gwrth-peptid wedi'i gyfoethogi â gwrthgorff gwrth-peptid (IA-LCMS / MS) sydd wedi'i wirio gan Pfizer mewn rhywogaethau preclinical a meinweoedd dynol, a thrafodwch â Bwyd a Chyffuriau'r UD. Gweinyddiaeth (FDA).

Gan ddefnyddio dadansoddiad LCMS, sefydlwyd crynodiadau protein dystroffin arferol i gymharu cleifion' canlyniadau endpoint eilaidd. Y dyfynbris&hyn; dyfynbris&arferol; mae lefelau cyfeirio yn seiliedig ar biopsïau cyhyrau ysgerbydol gan samplau 60 plant' s. Yn y treial cam Ib, dangosodd canlyniadau newydd biopsi cyhyrau agored biceps mewn 3 o gleifion yn y garfan dos isel mai canran gyfartalog y protein nychdod cyhyrol arferol yn 2 mis oedd {{{{ 13}}}}. 0%. Yn y garfan dos uchel, canran gyfartalog y protein nychdod cyhyrol arferol ar 12 mis mewn 3 o gleifion â data 12 mis oedd 51. 6%. Roedd gwahaniaethau sylweddol rhwng y ddau grŵp cyn ac ar ôl triniaeth (p< 0.="" 005="" [n="9]" yn="" 2="" mis,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" yn="" 12="" mis).="" roedd="" y="" cynnydd="" yn="" y="" lefelau="" dystroffin="" a="" welwyd="" yn="" 2="" mis="" fel="" arfer="" yn="" parhau="" ar="" 12="" mis,="" a="" dangosodd="" 5="" o="" fechgyn="" 6="" grynodiadau="" protein="" nychdod="" micromwswlaidd="" rhwng="" y="" mis="" 2="" a="" 12="" pwyntiau="" amser="" mis="" yn="">

(2) Dosbarthiad proteinau nychdod cyhyrol

Canlyniadau newydd o biopsi cyhyrau agored o ddwy lefel dos o biceps gan ddefnyddio platfform digidol wedi'i ddiweddaru, a dadansoddiad gan ddefnyddio algorithm delweddu meintiol newydd sy'n dangos gwrthimiwnoleuedd protein dystroffin i fynegi ffibrau cyhyrau dystroffin Mesur cyfrannol. Ymhlith y 3 cleifion yn y grŵp dos isel, canran gyfartalog y ffibrau positif oedd {{{{6}}}}. 5% yn {{4 }} mis a 21. {{6}}% yn 1 {{6}} mis. Ymhlith y 6 cleifion yn y grŵp dos uchel, canran gyfartalog y ffibrau positif yn {{4}} mis oedd 48. 4%. Yn y grŵp dos uchel, roedd gan 3 cleifion â data 1 {{6}} - mis ganran gyfartalog o ffibrau positif ar 1 {{6}} mis o {{3 }} 0. 6%.

(3) Gwerthusiad swyddogaethol

Yn yr astudiaeth hon, ystyrir bod asesiad swyddogaethol yn archwiliadol, oherwydd mae nifer y cleifion a gynlluniwyd yn yr astudiaeth label agored yn fach ac mae risg o ragfarn. Fodd bynnag, cafwyd canlyniadau rhagarweiniol Graddfa Gwerthuso Swyddogaeth Symud Polaris (NSAA) ar gyfer 6 o gleifion a ddilynwyd am o leiaf 1 y flwyddyn, y cafodd 3 o gleifion dos isel PF- Derbyniodd cleifion 06939926 a 3 dos uchel PF-06939926. Er bod sgôr sylfaenol hanes naturiol NSAA yn amrywiol, mae sgôr cleifion DMD dros 6 oed fel arfer yn sefydlog neu'n dirywio, ac mae'r gyfradd dilyniant yn gysylltiedig ag oedran a swyddogaeth sylfaenol. Mae Cronfa Ddata Hanes Naturiol Prydain (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​yn adrodd ar y model hwn. O'i gymharu â sgoriau'r grŵp rheoli allanol annibynnol, cafodd cleifion yn astudiaeth Cyfnod Ib Pfizer welliant swyddogaethol sylweddol yn sgôr yr NSAA o'r lefel waelodlin ar ôl blwyddyn; daeth y grŵp rheoli allanol annibynnol o dreialon clinigol blaenorol diweddar a oedd yn cynnwys bod bechgyn DMD wedi'u cyfateb yn arbennig yn ôl oedran, pwysau a swyddogaeth (data penodol: gostyngodd cyfanswm sgôr canolrif NSAA yn y grŵp plasebo allanol 4 pwynt [N= 61], tra bod cyfanswm sgôr cleifion cam Ib wedi gwella 3. 5 pwynt [N= 6], p=0. 003).

Dangosodd ail ddadansoddiad archwiliadol gan ddefnyddio MRI fod cynnwys braster y glun mewn bechgyn a gafodd driniaeth dos uchel 12 fisoedd ar ôl y driniaeth yn lleihau. Mae bechgyn â DMD fel arfer yn dangos eu bod yn colli contractility neu gyhyr heb lawer o fraster yn raddol ac yn eu disodli mae meinwe brasterog a ffibrog. Yn yr astudiaeth hon, roedd bechgyn yn y grŵp triniaeth dos uchel wedi gostwng lefelau braster o gymharu â'r grŵp plasebo allanol, gan awgrymu y gallai therapi genynnau wella iechyd ac ansawdd ffibr cyhyrau'r bechgyn hyn. Nid oedd gostyngiad yn y cynnwys braster yn y grŵp dos isel.

Dywedodd Dr. Seng Cheng, Prif Swyddog Gwyddonol Uned Ymchwil Clefydau Prin Pfizer: “Gyda’n gilydd, credwn fod y data hyn yn cefnogi’r farn bod triniaeth gyda 3 E 14 vg / kg yn PF-06939926 gall arwain at fynegi lefelau a allai fod yn therapiwtig o broteinau nychdod cyhyrol bach, A allai drosi i welliant mesuradwy yn swyddogaeth cyhyrau ac iechyd cleifion DMD. Hoffem hefyd ddiolch i'r holl gleifion, eu teuluoedd, ymchwilwyr, ymchwilwyr, clinigwyr eraill, a sefydliadau eiriolaeth am eu cymorth i hyrwyddo nychdod cyhyrol Duchenne Brwdfrydedd, arbenigedd, a mewnbwn mewn ymchwil glinigol a nyrsio yn y gymuned.