《Natur》: Datgelir achos allweddol disbyddu celloedd-t mewn therapi car-t, y disgwylir iddo ymosod ymhellach ar diwmorau solet

Ers ei eni, mae therapi celloedd T derbynnydd antigen simnai (CAR) wedi cyflawni llwyddiant mawr wrth drin canser y gwaed. Fodd bynnag, mae ei ddatblygiad ym maes tiwmorau solet yn gyfyngedig oherwydd disbyddu celloedd-T. Ond nawr, mae'r ymchwil ddiweddaraf gan ymchwilwyr o Ysgol Feddygaeth Prifysgol Stanford yn canfod mai nam swyddogaethol c-Mehefin (genyn sy'n cynyddu mynegiant protein sy'n gysylltiedig ag actifadu celloedd T) yw'r rheswm allweddol dros ddisbyddu celloedd T, a'r goroesiad mae amser llygod lewcemia sy'n cael ei drin â chelloedd car-t wedi'u haddasu yn hirach nag amser celloedd car-t confensiynol. Ar ben hynny, gall gor-fynegiant o c-Mehefin mewn celloedd car-t hefyd leihau llwyth tiwmor ac estyn bywyd llygod osteosarcoma. Cyhoeddwyd erthyglau perthnasol ar-lein yn y cyfnodolyn meddygol gorau Nature.

Therapi CAR-T trwy beirianneg genetig celloedd T imiwnedd y cleifion eu hunain, mewnosodwch y derbynnydd antigen simnai (CAR) i adnabod antigen celloedd canser, fel bod ganddo'r gallu i ymosod ar gelloedd canser, ac yna trwytho yn ôl i gleifion i gynhyrchu ymateb imiwn. , dileu canser. Mae disbyddu celloedd T yn cyfeirio at y ffaith y bydd celloedd CAR-T mewn micro-amgylchedd tiwmor yn dod yn anymatebol, yn atal mwy a mwy o dderbynyddion ac yn colli eu swyddogaeth effeithiol o dan symbyliad antigenau parhaus. Fodd bynnag, nid yw mecanwaith allweddol methiant celloedd T yn hysbys o hyd. Beth yw effaith disbyddu celloedd T ar y corff? A yw'n bosibl atal y disbyddiad hwn?

Marcwyr moleciwlaidd disbyddu celloedd T.

Gyda'r cwestiynau hyn mewn golwg, mae ymchwilwyr yn archwilio technoleg o'r enw ATAC SEQ a all nodi rhannau o'r genom lle mae cylchedau rheoliadol yn cael eu gor-bwysleisio neu eu tan-bwysleisio. Wrth ddefnyddio'r dechnoleg hon i gymharu a dadansoddi genomau llygod iach a llygod disbyddu celloedd T, mae'n sicr bod gwahaniaethau sylweddol mewn rhai patrymau mynegiant genynnau: mae celloedd-T blinedig yn dangos anghydbwysedd gweithgaredd mynegiant celloedd-T. Y rheswm allweddol dros y ffenomen hon yw bod y prif genyn sy'n rheoleiddio lefel protein celloedd yn arwain at gynyddu'r protein sy'n rhwystro ei weithgaredd, sef c-Mehefin.

Pan fynegodd ymchwilwyr y genyn drosodd i addasu celloedd CAR-T i adfer cydbwysedd, gwelsant y gallai'r celloedd hyn aros yn egnïol ac yn amlhau yn y labordy hyd yn oed o dan amodau arferol. Roedd amser goroesi'r llygod lewcemia a gafodd eu trin â chelloedd CAR-T wedi'u haddasu yn hirach nag amser y llygod lewcemia a gafodd eu trin â chelloedd car-t confensiynol. Canfuwyd y gallai celloedd car-t sy'n mynegi c-Mehefin hefyd leihau llwyth tiwmor ac estyn bywyd llygod osteosarcoma.

Mae gor-iselder c-Mehefin yn gwella swyddogaeth celloedd CAR T sydd wedi methu.

Datgelodd yr astudiaeth hon reswm allweddol disbyddu celloedd T mewn therapi celloedd car-t, darparodd sylfaen ddamcaniaethol ar gyfer gwella'r therapi, ac archwiliodd ymhellach botensial celloedd car-t mewn tiwmorau solet. Cynhaliwyd yr astudiaeth mewn llygod â lewcemia dynol a chelloedd canser yr esgyrn. Mae'r ymchwilwyr yn bwriadu cychwyn treialon clinigol ar gleifion lewcemia o fewn y 18 mis nesaf, ac yn olaf ehangu cwmpas y treial i ganser solet, gadewch inni aros am y newyddion da.