Merck evobrutinib: yr atalydd BTK cyntaf i leihau biofarcwyr allweddol niwed / llid y nerfau!

Yn ddiweddar, cyhoeddodd cawr fferyllol yr Almaen Merck (Merck KGaA) ddata o dreial cam II ar hap a reolir gan placebo yng Nghyfarfod Blynyddol 73ain Academi Niwroleg America (AAN) yn 2021. Dangosodd y treial, mewn cleifion sglerosis ymledol (Mewn MS), Gostyngodd triniaeth evobrutinib atalydd BTK llafar, hynod ddetholus lefelau cadwyn golau niwrofilament gwaed (NfL) yn sylweddol, sy'n fio-farciwr allweddol o niwed i'r nerfau a llid.

Mae'n werth nodi mai evobrutinib yw'r atalydd BTK cyntaf a'r unig atalydd y profwyd ei fod yn lleihau biomarcwyr allweddol niwed i'r nerfau a llid mewn cleifion MS. Mae lefelau uchel o NfL yn y gwaed yn gysylltiedig â difrod a llid niwronau, a gallant ragweld atroffi ymennydd a dilyniant afiechyd yn y dyfodol.

Dywedodd yr Athro Jens Kuhle, Cyfarwyddwr Canolfan Sglerosis Ymledol Ysbyty Athrofaol Basel, y Swistir: “Mae Blood NfL yn fio-farciwr a all fonitro gweithgaredd clefydau ac ymateb i driniaeth. Gall hyn fod yn llai beichus ac yn fwy sensitif na dangosyddion clinigol safonol eraill ar gyfer cleifion MS. Mae'r data hyn yn rhoi mewnwelediadau allweddol i rôl bosibl evobrutinib wrth reoleiddio cwrs clinigol sglerosis ymledol, ac yn dangos ymhellach y gall atal BTK gan evobrutinib leihau difrod meinwe sy'n gysylltiedig â sglerosis ymledol. Quot GG;

Yn y treial cam II hwn a reolir gan placebo o evobrutinib mewn cleifion â sglerosis ymledol atglafychol (RMS), gwerthusodd dadansoddiad post-hoc 166 o gleifion â gwerthoedd NfL sylfaenol ac o leiaf un gwerth NfL ôl-waelodlin. Dangosodd y data, o'i gymharu â'r grŵp plasebo, mai'r grŵp BID evobrutinib 75mg (ddwywaith y dydd) a gafodd y gostyngiad cymharol mwyaf yn lefelau NfL yn y 12fed a'r 24ain wythnos. Ar hyn o bryd, mae'r regimen dosio ddwywaith y dydd gyda chyfwerth ag amlygiad AGB 75mg yn cael ei werthuso ym mhrosiect Cam III, sy'n bwriadu cwblhau cofrestriad cleifion yn 2021.

Cyhoeddwyd prif ganlyniadau'r astudiaeth cam II hon yn y New England Journal of Medicine yn 2019. Gan fod y cynnydd yn NfL yn gysylltiedig ag anabledd clinigol ac atroffi ymennydd MS, mae'r canlyniadau hyn, ynghyd â data treialon clinigol blaenorol a gadarnhaodd y gostyngiad o friwiau T1 Gd + a chyfradd ailddigwyddiad blynyddol (ARR), yn cefnogi'r rhagdybiaeth ymhellach y gallai atal BTK ag evobrutinib hefyd effeithio ar y system nerfol ganolog. Agweddau llidiol a blaengar ar MS yn y system nerfol (CNS).

Mewn adroddiad llafar arall yng nghyfarfod blynyddol AAN, profwyd lefelau BTK a BTK (pBTK) actifedig (ffosfforyleiddiedig) mewn celloedd B sydd wedi'u hynysu oddi wrth gleifion RMS. Mae'r canlyniadau'n cefnogi ymhellach effaith evobrutinib ar batholeg CNS cleifion MS. Mae pBTK wedi'i fynegi'n fawr yn is-setiau celloedd B cleifion RMS, gan gynnwys celloedd cof B sy'n mynegi T-bet a CXCR3. Mae Evobrutinib yn lleihau ymfudiad celloedd cof B CXCR3+ trwy'r monolayer celloedd endothelaidd CNS dynol, gan awgrymu y gallai evobrutinib effeithio ar weithgaredd celloedd B pathogenig a rheoleiddio dilyniant MS.

Yn ogystal, gwerthusodd dadansoddiad archwiliadol i'w gyhoeddi yng nghynhadledd ar-lein triMS ar Fai 27 y berthynas rhwng dosbarthiad evobrutinib yn hylif serebro-sbinol (CSF) cleifion RMS a'r crynodiad plasma. Casglwyd samplau plasma a hylif cerebrospinal gan is-grŵp o gleifion MS a gafodd eu trin â BID 75 mg yn yr astudiaeth Estyniad Label Agored Cam II (OLE). Canfuwyd evobrutinib yn hylif cerebrospinal yr holl gleifion a gynhwyswyd yn y dadansoddiad (n=9). Mae crynodiad yr hylif cerebrospinal yr un peth yn y bôn â'r crynodiad plasma rhydd. Mae hyn yn dangos, yn ychwanegol at atal BTK ar gelloedd ymylol, y gall evobrutinib hefyd atal celloedd B a chelloedd myeloid rhag mynegi BTK yn y CNS, a allai effeithio ar ddatblygiad clefyd MS.

Dywedodd Danny Bar Zohar, MD, Pennaeth Datblygu Busnes Byd-eang yn Merck Healthcare: “Yn gyffredinol, mae data clinigol a chlinigol cyfredol yn dangos y gall evobrutinib atal mecanweithiau MS sy'n ymwneud â gweithgaredd a dilyniant afiechydon. Yn ogystal, mae'r system nerfol ganolog wedi'i chyhoeddi a'i chyflwyno. Priodweddau treiddiad system a chyfradd ddeiliadaeth BTK uchel iawn, mae'r canfyddiadau hyn yn cadarnhau ymhellach botensial mawr evobrutinib wrth drin cleifion â sglerosis ymledol. Quot GG;

Strwythur cemegol evobrutinib (ffynhonnell llun: medchemexpress.cn)

Mae sglerosis ymledol (MS) yn glefyd cronig y system nerfol ganolog a'r afiechyd niwrolegol an-drawmatig mwyaf cyffredin sy'n anablu mewn pobl ifanc. Amcangyfrifir bod oddeutu 2.8 miliwn o bobl ledled y byd yn dioddef o sglerosis ymledol. Er y gall y symptomau amrywio, mae symptomau mwyaf cyffredin MS yn cynnwys golwg aneglur, fferdod neu oglais yn yr eithafion, a phroblemau cryfder a chydsymud. Y math sy'n digwydd eto o sglerosis ymledol yw'r mwyaf cyffredin.

Ar hyn o bryd mae Evobrutinib (M2951) yn cael ei ddatblygu'n glinigol i archwilio ei botensial fel triniaeth ar gyfer sglerosis ymledol (MS). Mae'r cyffur yn atalydd llafar, hynod ddetholus o Bruton' s tyrosine kinase (BTK). Mae BTK yn chwarae rhan bwysig yn natblygiad a swyddogaeth amrywiaeth o gelloedd imiwnedd gan gynnwys lymffocytau B a macroffagau.

Mae Evobrutinib wedi'i gynllunio i atal ymatebion celloedd B mawr, megis amlhau, rhyddhau gwrthgyrff a cytocinau, heb effeithio'n uniongyrchol ar gelloedd T. Credir bod ataliad BTK yn atal celloedd sy'n cynhyrchu autoantibody. Mae astudiaethau preclinical wedi dangos y gallai ataliad BTK gael effaith therapiwtig ar rai clefydau hunanimiwn. Ar hyn o bryd, mae'r prosiect datblygu clinigol cam III byd-eang yn gwerthuso evobrutinib ar gyfer trin MS. Mae'r prosiect yn cynnwys 2 astudiaeth cam III allweddol, ESBLYGIAD RMS 1 a 2. Mae Evobrutinib wrthi'n cael ei ddatblygu'n glinigol ac nid yw wedi'i gymeradwyo gan unrhyw wlad.