Pedair elfen allweddol a thueddiadau datblygu datblygiad cyffuriau ADC

Technoleg ADCs (gwrthgyrff-cyffuriauconjugates) yw cysylltu gwrthgyrff monoclonaidd a moleciwlau cyffuriau gyda'i gilydd trwy gysylltydd, defnyddio targedu penodol gwrthgyrff i gludo moleciwlau cyffuriau i dargedu meinweoedd, lleihau sgîl-effeithiau gwenwynig systemig cyffuriau, gwella'r ffenestr trin cyffuriau Ehangu'r potensial. therapi gwrthgorff [1]. Ar ôl i'r ADC sy'n cylchredeg yn y gwaed rwymo i'r antigen targed, caiff ei fewnoli gan endocytosis wedi'i gyfryngu gan clathrin. Yna mae'r cymhleth wedi'i fewnoli yn mynd i mewn i'r llwybr endosome-lysosome, ac yn y rhan fwyaf o achosion, yn cael ei gludo gyntaf i'r endosomau cynnar, ac yna i'r lysosomau. Mae'r amgylchedd asidig a'r ensymau proteinolytig yn achosi dirywiad lysosomau sy'n cynnwys ADCs, a thrwy hynny ryddhau cyffuriau cytotocsig i'r cytoplasm. Yna mae'r cyffur cytotocsig a ryddhawyd yn llifo allan i'r cytoplasm ac yn cymell apoptosis trwy fewnosod DNA neu atal synthesis microtubule. Felly, mae'r targedau cywir, gwrthgyrff, cysylltydd a llwythi tâl cytotocsig wedi dod yn bedwar ffactor allweddol sy'n effeithio ar gyffuriau ADCs.

1. Pedair elfen graidd cyffuriau ADC

1.1 Dewis y targed cywir

Mae datblygiad llwyddiannus ADC yn dibynnu ar rwymo gwrthgyrff yn benodol i'r antigen targed. Y targed ADC delfrydol yw mynegiant uchel ar wyneb celloedd tiwmor, mynegiant isel neu ddim mynegiant mewn meinweoedd arferol, neu o leiaf wedi'i gyfyngu i feinweoedd penodol, megis CD138, 5T4, mesothelin, lewcemia a CD37. Bydd targedau a fynegir mewn meinweoedd arferol yn amlyncu cyffuriau ADC, sydd nid yn unig yn arwain at quot GG; quot" effeithiau gwenwynig, ond mae hefyd yn lleihau'r dos ADC sydd wedi'i gyfoethogi mewn meinweoedd canser ac yn lleihau'r ffenestr trin cyffuriau ADC.

Mae gweithgaredd ADC effeithiol yn gysylltiedig â nifer yr antigenau ar wyneb y gell. Mae astudiaethau wedi dangos, er mwyn cyflawni gweithgaredd ADC effeithiol, mae angen o leiaf 104 o antigenau ar wyneb y gell i sicrhau bod dos angheuol o gyffuriau cytotocsig yn cael ei ddanfon i'r gell. Oherwydd y nifer gyfyngedig o antigenau ar wyneb celloedd tiwmor (mae nifer cyfartalog yr antigenau fesul wyneb celloedd tua 5,000 i 106), ac mae gan y mwyafrif o gyffuriau ADC cam clinigol DAR o 3.5 i 4 ar gyfartaledd, felly mae cyffuriau ADC yn cael eu danfon i celloedd tiwmor. Bach iawn. Mae hyn hefyd yn cael ei ystyried yn un o'r prif resymau dros fethiant clinigol ADC ynghyd â chyffuriau cytotocsig confensiynol fel methotrexate, paclitaxel a gwrthfiotigau anthracycline.

Yn ogystal â phenodoldeb a mynegiant digonol, dylai'r antigen targed gorau posibl achosi mewnoli ADC effeithiol. Gall rhwymo'r gwrthgorff i antigen wyneb y gell darged sbarduno llwybr mewnoli'r cymhleth gwrthgorff-antigen i'r gell, a thrwy hynny sicrhau bod y cyffur yn cael ei ddanfon yn fewngellol.

Ar hyn o bryd, yr antigen gwahaniaethu arwyneb leukocyte yw'r targed ADC cyntaf a ddefnyddir yn helaeth. Ar hyn o bryd, mae gan yr 20 cyffur ADC sydd yn y cam datblygu clinigol 10 targed (CD33, CD30, CD79b, CD22, CD19, CD56, CD138, CD74) ar wyneb antigen leukocyte. Mae llawer o gyffuriau ADC yn targedu antigenau wyneb leukocyte i raddau helaeth oherwydd bod yr antigenau hyn wedi'u mynegi'n fawr mewn meinweoedd tiwmor, heb eu mynegi mewn meinweoedd hematopoietig arferol, neu eu mynegi ar lefelau isel iawn.

Yn ogystal, canfuwyd yn raddol bod rhai moleciwlau derbynnydd wyneb tiwmor solet yn dargedau ADC clinigol addas, megis PSMA ar ganser y prostad, derbynnydd ffactor twf epidermaidd EGFR a meinwe canser canser yr ofari nectin 4 a chyffuriau ADC eraill wedi mynd i mewn i Gam II clinigol. Cymeradwyodd Kadcyla gan yr FDA yn 2013 gyda tharged o HER2. Yn 2019, Padcev a gymeradwywyd gan yr FDA gyda tharged o NECTIN4 yw'r ail darged cyffuriau ADC a gymeradwywyd ar gyfer trin tiwmorau solet.

1.2 Dewis gwrthgyrff

Penodoldeb uchel moleciwlau gwrthgorff yw'r gofyniad sylfaenol i sicrhau effeithiolrwydd cyffuriau ADC, er mwyn crynhoi'r asiant cytotocsig ar safle'r tiwmor. Gan ddibynnu ar wrthgyrff penodol uchel-affinedd, yn ogystal ag osgoi gwenwyndra i gelloedd iach, gall y system gylchrediad gwaed ddileu gwrthgyrff heb ddiffyg penodoldeb tiwmor, gan achosi i gyffuriau ADC ddyfynnu GG; disbyddu" cyn cyrraedd meinweoedd tiwmor. Am y rheswm hwn, mae cyffuriau cytotocsig fel arfer ynghlwm wrth gyfran Fc neu ranbarth cyson yr mAb i atal canfod a rhwymo'r antigen.

Oherwydd bod y moleciwlau gwrthgorff 150kDa hyn nid yn unig yn cynnwys nifer o safleoedd naturiol ar gyfer cyfathiad, ond gellir eu haddasu hefyd ar gyfer safleoedd adweithio eraill, mae pob gwrthgorff ADC yn foleciwlau IgG ar hyn o bryd. Mantais y moleciwl IgG yw ei gysylltiad uchel â'r antigen targed a hanner oes hirach yn y gwaed, sy'n arwain at grynhoad cynyddol ar safle'r tiwmor. O'i gymharu â moleciwlau IgG eraill, mae gan IgG1 ac IgG3 cytotoxicity gwrth-ddibynnol gwrthgyrff (ADCC) a cytotoxicity (CDC) sy'n ddibynnol ar gyflenwad, ond oherwydd bod gan IgG3 hanner oes byrrach, nid yw'n ddewis delfrydol ar gyfer cyffuriau ADC. Yn ogystal, o'i gymharu ag IgG2 ac IgG4, mae'n hawdd lleihau'r colfach a ffurfiwyd gan IgG1 yn y gell, felly mae'n anodd cynhyrchu cyffuriau ADC yn seiliedig ar gynhyrchu cystein. Felly, oherwydd bod gan IgG1 ADCC a CDC cymharol gryf, hanner oes hir, a chynhyrchu hawdd, mae'r rhan fwyaf o gyffuriau ADC yn cael eu hadeiladu ar hyn o bryd gan ddefnyddio sgaffaldiau IgG1 [3].

Mae imiwnogenigrwydd ADC yn un o brif benderfynyddion cylchredeg hanner oes. Defnyddiodd ADCs cynnar wrthgyrff monoclonaidd llygoden i achosi ymateb imiwnedd acíwt cryf (HAMA) yn y corff dynol. Ar hyn o bryd, mae'r rhan fwyaf o ADCs yn defnyddio gwrthgyrff dynoledig neu wrthgyrff wedi'u dyneiddio'n llawn.

Yn gyffredinol, dylai'r mAb delfrydol ar gyfer pensaernïaeth ADC fod yn foleciwl IgG1 wedi'i ddyneiddio neu wedi'i ddyneiddio'n llawn a all rwymo'n ddetholus i gelloedd tiwmor heb groes-ymateb â chelloedd iach. Yn ogystal, gall mewnoli ADC fod yn ffactor pwysig yn hytrach nag yn ffactor absoliwt ar gyfer triniaeth lwyddiannus.

1.3 Dewis moleciwl tocsin (Llwyth Tâl)

Mae moleciwlau tocsin yn ffactor allweddol yn llwyddiant datblygiad cyffuriau ADC. Dim ond rhan fach o'r gwrthgorff sydd wedi'i chwistrellu i'r corff sy'n cronni mewn meinweoedd tiwmor solet, felly'r cyntaf yw cael moleciwlau gwenwynig is-nanomolar (gwerth IC50 o 0.01-0.1nM). Llwythi cyflog priodol. Yn ogystal, rhaid bod gan foleciwlau gwenwynig grwpiau swyddogaethol addas y gellir eu cyplysu, bod â cytotoxicity cryf, sy'n hydroffobig, ac yn sefydlog iawn o dan amodau ffisiolegol.

Gellir rhannu'r moleciwlau gwenwynig a ddefnyddir ar hyn o bryd ar gyfer datblygu cyffuriau ADC yn ddau gategori: mae atalyddion microtubule ac asiantau niweidiol DNA, a moleciwlau bach eraill fel α-amanitin (atalyddion RNA polymerase II dethol) hefyd yn cael eu hastudio [12]. Cynrychiolir y cyntaf gan MMAE a MMAF (cyffur am ddim IC50: 10-11-10-9M) o Geneteg Seattle a DM1 a DM4 (cyffur am ddim IC50: 10-11-10-9M) a ddatblygwyd gan ImmunoGen 's. Cynrychiolir yr olaf gan Calichemicin, duocarmycins, a PBD Spirogen (cyffur rhad ac am ddim IC50< 10-9m).="" mae="" gan="" y="" tocsinau="" hyn="" gyffuriau="" adc="" cyfatebol="" i'w="" harchwilio="" a'u="" datblygu="" yn="" y="" cam="" clinigol.="" mae="" llawer="" o="" gwmnïau="" hefyd="" yn="" datblygu="" eu="" llwythi="" cyflog="" eu="" hunain,="" fel="" gwyddorau="" meddygol="" nerviano,="" mersanatherapeutics="" a="" chwmnïau="">

1.4 Dewis Cysylltydd

Er ei bod yn bwysig dewis gwrthgyrff a llwythi tâl penodol yn ôl y math o gelloedd tiwmor, o ran ffarmacocineteg, ffarmacoleg, a ffenestri therapiwtig, dewis cysylltwyr priodol i gyfyngu ar wrthgyrff a llwythi tâl yw'r allwedd i adeiladu ADC yn llwyddiannus. Y cysylltydd delfrydol Rhaid cwrdd â'r amodau canlynol: (1) Mae angen i'r cysylltydd fod yn sefydlog yn y system cylchrediad gwaed, a gall ryddhau llwythi tâl gweithredol yn gyflym pan fydd wedi'i leoli yn y celloedd tiwmor neu'n agos atynt. Bydd ansefydlogrwydd y cysylltydd yn arwain at ryddhau llwythi cyflog yn gynamserol, gan arwain at feinweoedd arferol. Difrod celloedd. Mae yna astudiaeth glinigol hefyd sy'n dangos bod sefydlogrwydd ADC alcaloidau melfed yn gysylltiedig yn wrthdro ag adweithiau niweidiol. Felly, ar gyfer y cyfuniad o wrthgorff, meinwe tiwmor a llwythi tâl, mae'n bwysig iawn pennu'r cysylltydd gyda'r sefydlogrwydd gorau. (2) Unwaith y bydd yr ADC wedi'i fewnoli i'r meinwe tiwmor targed, mae angen i'r cysylltydd fod â'r gallu i gael ei glirio'n gyflym a rhyddhau moleciwlau gwenwynig. (3) Mae hydroffobigedd hefyd yn nodwedd bwysig a ystyrir gan y cysylltydd. Mae grwpiau cysylltu hydroffobig a llwythi tâl hydroffobig fel arfer yn hyrwyddo cydgrynhoad moleciwlau bach ADC, gan achosi imiwnogenigrwydd.

Ar hyn o bryd mae cysylltwyr wedi'u rhannu'n ddau gategori: un yw cysylltwyr cliriadwy (cysylltwyr asid-labile, cysylltwyr cliriadwy proteas, cysylltwyr disulfide), y prif fath o gyffuriau ADC; y llall yw cysylltwyr na ellir eu clirio, a'r gwahaniaeth yw a fydd yn Mae wedi'i ddiraddio y tu mewn i'r gell.

Mae'r cysylltydd cliriadwy wedi'i gynllunio i fanteisio ar y gwahaniaethau yn amgylchedd y system waed a chelloedd tiwmor. Er enghraifft, mae cysylltwyr asid-sensitif fel arfer yn sefydlog iawn yn y gwaed, ond maent yn ansefydlog mewn lysosomau â pH isel ac yn dirywio'n gyflym, gan ryddhau moleciwl gwenwynig Gweithredol am ddim (Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)). Yn yr un modd, mae cysylltwyr cliriadwy proteas sy'n sensitif i broteinau yn sefydlog yn y gwaed, ond mewn lysosomau sy'n llawn proteinau (gan gydnabod eu dilyniannau protein penodol), cânt eu clirio'n gyflym i ryddhau moleciwlau gwenwynig gweithredol, yn union fel Val-Cit Mae'r cysylltiad yn cael ei hydroli'n gyflym gan fewngellol. cathepsinau (Adcetris (brentuximab vedotin)). Mae'r cysylltydd traws-gysylltiedig disulfide a ddyluniwyd yn defnyddio mynegiant lefel uchel o glutathione gostyngedig mewngellol, ac mae'r bond disulfide gostyngedig yn rhyddhau moleciwlau gwenwynig (IMGN-901 (gwrth-CD56-maytansine) yn y gell.

Mae'r cysylltydd na ellir ei glirio yn cynnwys bondiau sefydlog sy'n gwrthsefyll diraddiad proteas ac mae'n sefydlog iawn yn y gwaed. Mae'n dibynnu ar gydrannau gwrthgorff ADC i gael eu diraddio'n llwyr gan cytoplasm a phroteinau lysosomaidd, ac yn olaf mae'n rhyddhau llwyth tâl sy'n gysylltiedig â gweddillion asid amino sy'n deillio o'r gwrthgorff diraddiedig i ladd celloedd Canser (ee ado-trastuzumab emtansine, T-DM1, neu Kadcyla). Ar yr un pryd, ni ellir rhyddhau cyffuriau ADC na allant hollti'r cysylltydd yn allgellog, ac ni allant ladd celloedd canser cyfagos trwy" effaith gwrth-sefyll".

Wrth gwrs, mae cysylltiad agos rhwng y dewis o fath cysylltydd â dewis targedau. Ymhlith y cyffuriau ADC sydd â chysylltydd cliriadwy, y targedau yw antigenau celloedd B (CD19, CD20, CD21, CD22, CD79B, CD180), sydd wedi profi i fod yn effeithiol iawn yn vivo. Mewn cyferbyniad, mewn cyffuriau ADC â chysylltwyr na ellir eu hosgoi, mae targedau y cadarnhawyd eu bod yn endocytos yn vivo a'u cludo'n gyflym i lysosomau yn cynnwys CD22 a CD79b.

Nod eithaf Linker yw sicrhau bod cyffuriau am ddim yn cael eu rhyddhau'n benodol mewn celloedd tiwmor, ac mae rheoli gwenwyndra cyffuriau hefyd yn bwysig iawn. Yn y diwedd, mae angen dadansoddiad achos wrth achos i benderfynu sut i ddewis y cysylltydd, y targed, a'r moleciwl gwenwyn priodol i gydbwyso effeithiolrwydd a gwenwyndra cyffuriau ADC.

2. Mae hanes datblygu cyffuriau ADC yn gweld newidiadau yn y pedair elfen graidd

Gellir olrhain datblygiad cyffuriau oncoleg yn ôl i ganol yr ugeinfed ganrif. Darganfuwyd bod mwstard nitrogen yn dinistrio mêr esgyrn unigol a meinweoedd lymffoid trwy dargedu celloedd canser sy'n rhannu'n gyflym. Mae cyffuriau o'r fath yn cynnwys analogau asid ffolig a phur (methotrexate a 6-mercaptopurine), atalyddion / hyrwyddwyr polymerization microtubule (alcaloidau vinca a thacsanau) a dinistriwyr DNA (anthracyclines a nitrogen) Mustard) [2]. Gan fod cyffuriau triniaeth canser cynnar nid yn unig yn targedu celloedd canser ond hefyd wedi cael effaith ladd ar bob cell sy'n rhannu yn y corff, gan arwain at sgîl-effeithiau difrifol mewn cleifion, roedd hyn yn cyfyngu'n fawr ar ddos ​​y cyffur a mynegai therapiwtig y cyffur (y mwyaf a oddefir dos / isafswm dos effeithiol) yn isel iawn, mae'r ffenestr driniaeth yn gul. Gall cyffuriau ADC alluogi dosbarthu cyfansoddion gwenwynig i gelloedd canser penodol yn ddetholus.

2.1 Cyffuriau ADC cenhedlaeth gyntaf

Ymhlith cyffuriau ADC y genhedlaeth gyntaf, mae cyffuriau antitumor fel mitomycin C, idarubicin, anthracyclines, melphalan N-acetyl, doxorubicin, alcaloidau vinca, a methotrexate yn bennaf yn mynd trwy anhydrin Mae'r cysylltydd (amide neu succinimide) wedi'i gyplysu â llygoden monoclonaidd. gwrthgorff.

Yn 2000, cymeradwyodd FDA yr UD y cyffur cyntaf gwrthgyrff Gemtuzumab Ozogamicin (enw masnach Mylotarg, Wyeth, is-gwmni i Pfizer). Y targed oedd CD33. Mae Gemtuzumab Ozogamicin yn cynnwys tair rhan: 1) Gwrthgorff monoclonaidd IgG4 kappa wedi'i ail-ddyneiddio Gemtuzumab; 2) Gama calicheamicin cytotocsig N-acetyl; 3) Math o hollti asid sy'n cynnwys asid 4- (4-acetylphenoxy) -butanoic (AcBut) a hydrazid 3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide (dimethylhydrazide). Mae moleciwl Linker yn cysylltu calicheamicin â'r gwrthgorff monoclonaidd, ac mae'r gymhareb gwrthgyrff cyffuriau ADR ar gyfartaledd 2 i 3. Ar ôl cael ei endocytosio gan gelloedd targed, mae'r cyffur yn rhyddhau calicheamicin trwy gysylltydd hydrolyzing, gan ysgogi toriad DNA dwy haen, gan arwain at arestio beiciau celloedd. ac apoptosis. Defnyddir y feddyginiaeth hon i drin lewcemia myeloid acíwt CD33-positif.

Yn ddiweddarach, canfuwyd nad oes gan Gemtuzumab Ozogamicin unrhyw fanteision clinigol sylweddol o'i gymharu â chyffuriau gwrth-ganser eraill, a bod ganddo wenwyndra difrifol i'r afu. Yn 2010, 10 mlynedd ar ôl rhestru Gemtuzumab Ozogamicin, cymerodd y fenter i dynnu'n ôl o'r farchnad. Mae diffygion triniaeth posibl Gemtuzumab Ozogamicin yn cynnwys ansefydlogrwydd y cysylltydd, gan ryddhau 50% o'r cyffur cemegol mewn tua 48 awr; mae calicheamicin yn y cyffur yn hydroffobig iawn, y gyfradd rwymo â gwrthgorff monoclonaidd yw 50%, mae'r gwenwyndra'n uchel, CMC Gwael. Yn ogystal, mae yna astudiaethau sy'n dangos y gellir clirio gwrthgorff monoclonaidd Gemtuzumab o gelloedd gan bympiau elifiant (MDR1 a MRP1), ac nid yw'n cael unrhyw effaith glinigol sylweddol o'i gymharu â chyffuriau gwrth-ganser eraill.

2.2 Cyffuriau ADC ail genhedlaeth

Ar ôl bron i 10 mlynedd o ddatblygiad cyflym cyffuriau gwrthgorff monoclonaidd, a darganfuwyd cyffuriau moleciwl bach gwrth-ganser mwy effeithiol (100-1000 o weithiau). Mae gan y cyffuriau ADC ail genhedlaeth well eiddo CMC na chyffuriau ADC y genhedlaeth gyntaf. Mae cynrychiolwyr cyffuriau ail genhedlaeth yn cynnwys Brentuximab vedotin, Ado-trastuzumab emtansine, Inotuzumab Ozogamicin.

Fodd bynnag, mae gan y cyffuriau ail genhedlaeth ffenestr therapiwtig gul. Y prif reswm yw bod ganddynt wenwyndra isel y tu allan i'r targed ac yn cystadlu â gwrthgyrff cyffuriau moleciwl bach nad ydynt yn rhwymo ar gyfer targedau tiwmor. Mae gan yr ail genhedlaeth gymarebau gwrthgyrff cyffuriau gwahanol (DAR) 0-8. Fel arfer mae DAR yn fwy na 4, bydd yn dangos goddefgarwch isel, effeithlonrwydd clirio plasma uchel ac effeithiolrwydd isel yn vivo [3]. Er enghraifft, Brentuximab vedotin yw 4, Ado-trastuzumab emtansine yw 3.5, ac Inotuzumab Ozogamicin yn 6.

1) Adcetris

Datblygwyd Brentuximab vedotin (enw masnach Adcetris) ar y cyd gan Seattle Genetics and Mileniwm (is-gwmni i Takeda Pharmaceuticals), ac fe'i cymeradwywyd gan FDA yr UD ym mis Awst 2011. Y targed yw CD30, sy'n cynnwys tair rhan: 1) CD30 sy'n targedu simneiaeth. Math IgG1 kappa gwrthgorff monoclonaidd Brentuximab; 2) atalydd microtubule MMAE (monomethyl auristatin E); 3) moleciwl cysylltydd math hollt proteas maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl (mc-val-cit-PABC). Mae cysylltydd yn cyplysu MMAE â gwrthgyrff monoclonaidd trwy weddillion cystein, ac mae'r gymhareb cyffuriau-i-wrthgorff DAR ar gyfartaledd 3 i 5. Ar ôl i Brentuximab vedotin gael ei fewnoli gan y gell darged, gall MMAE sydd wedi'i glirio gan proteas rwymo i diwbwlin a dinistrio'r gell&# 39 rhwydwaith microtubule, gan arwain at arestio beiciau celloedd ac apoptosis. Yr arwyddion yw lymffoma Hodgkin' s, lymffoma system fawr anaplastig systemig, lymffoma celloedd mantell a ffyngladdoedd mycosis.

2) Kadcyla

Datblygwyd Ado-trastuzumab emtansine (enw masnach Kadcyla) gan Genentech (is-gwmni i Roche), ac fe'i cymeradwywyd gan FDA yr UD ym mis Chwefror 2013. Y targed yw HER2, sy'n cynnwys tair rhan: 1) Trastuzumab sy'n targedu HER2 Anti; 2) Cysylltydd thioether sefydlog MCC (4- [N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate); 3) Atalydd microtubule DM1 o'r math deilliadol maytansine. Yr enw ar y cymhleth MCC-DM1 yw emtansine. Y gymhareb gwrthgyrff cyffuriau DAR ar gyfartaledd yw 3.5. Mae Ado-trastuzumab emtansine yn cymell arestio beiciau celloedd ac apoptosis trwy atal llwybr signalau HER2 a dinistrio'r rhwydwaith microtubule. Yr arwydd yw canser metastatig y fron sy'n HER2-positif ac sydd wedi derbyn o leiaf trastuzumab a thacsan yn unig neu mewn cyfuniad.

3) Besponsa

Datblygwyd Inotuzumab Ozogamicin (enw masnach Besponsa) ar y cyd gan Pfizer a USB. Fe'i cymeradwywyd gan Asiantaeth Meddyginiaethau Ewrop (EMA) ym mis Mehefin 2017 ac fe'i cymeradwywyd gan FDA yr UD ym mis Awst 2017. Y targed yw CD22, sy'n cynnwys tair rhan Cyfansoddiad: 1) Gwrthgyrff monoclonaidd IgG4 kappa dynol dynol ailgyfunol Inotuzumab; 2) N-acetyl-gama-calicheamicin a all achosi toriadau DNA dwy haen mewngellol; 3) Asid moleciwl cysylltydd cliriadwy ansefydlog, sy'n gyddwysiad a ffurfiwyd gan asid 4- (4-acetylphenoxy) -butanoic (AcBut) a 3-methyl-3-mercaptobutanehydrazide (a elwir hefyd yn dimethylhydrazide). Mae'r moleciwl cysylltydd yn cyplysu llwyth N-acetyl-γ-calicheamicin i'r gwrthgorff monoclonaidd. Llwyth tâl cyfartalog pob gwrthgorff monoclonaidd yw 6 a'r ystod ddosbarthu yw 2 i 8. Pan mae Inotuzumab Ozogamicin yn rhwymo i'r antigen CD22 ar gelloedd B, mae'n cael ei fewnoli i'r celloedd, ac mae'r asiant cytotocsig yn cael ei ryddhau i ddinistrio'r celloedd. Yr arwydd yw monotherapi ar gyfer trin lewcemia lymffoblastig acíwt (BOB) rhagflaenydd CD22-positif rhagflaenol CD22-positif B, sy'n addas ar gyfer cleifion sydd wedi derbyn o leiaf un methiant triniaeth atalydd tyrosine kinase (TKI) Cleifion sy'n oedolion â B atglafychol neu anhydrin B. -cell lewcemia lymffoblastig acíwt rhagflaenol (POB) sy'n bositif cromosom Philadelphia (Ph +).

2.3 Cyffuriau ADC y drydedd genhedlaeth

Yr allwedd i'r cyffuriau trydydd cenhedlaeth yw rhwymo safle-benodol, a all sicrhau cyffuriau gwrthgyrff â DAR clir. Yn ogystal, gall optimeiddio gwrthgyrff, cysylltwyr, a chyffuriau moleciwl bach wella effaith therapiwtig cyffuriau ADC yn sylweddol. Cyffuriau cynrychioliadol yw Polatuzumab vedotin, Enfortumab vedotin, Fam-trastuzumab deruxtecan. Trwy rwymo cyffuriau moleciwl bach yn benodol i wrthgyrff monoclonaidd, nid yw datblygu cyffuriau gwrthgyrff â gwerth DAR o 2 neu 4 wedi cynyddu gwenwyndra cyffuriau a gwrthgyrff monoclonaidd heb eu rhwymo, wedi gwella sefydlogrwydd cyffuriau a ffarmacocineteg gweithgaredd cyffuriau a gweithgaredd rhwymo i gelloedd â lefelau antigen is.

1) Polivy

Cymeradwywyd Polatuzumab vedotin (enw masnach, Polivy) gan FDA yr UD ym mis Mehefin 2019. Fe'i datblygwyd yn wreiddiol ar y cyd gan Genentech (is-gwmni i Roche) a Seattle Genetics. Yn ddiweddarach, rhoddwyd awdurdodiad ymchwil a datblygu cyffuriau i Sinochem Pharmaceuticals (Roche Holdings). Y targed yw CD79b, sy'n cynnwys tair rhan: 1) gwrthgorff monoclonaidd IgG1 kapppa wedi'i ail-ddyneiddio Polatuzumab sy'n targedu CD79b; 2) cysylltydd mc-val-cit-PABC (maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-paminobenzyloxycarbonyl) Linker; 3) Cyffur moleciwl bach MMAE (monomethyl auristatin E). Cyplyswyd yr gwrthgorff a'r MMAE â chystein trwy Linker. Y DAR ar gyfartaledd oedd 3 ~ 4. Fe'i cymeradwywyd i'w ddefnyddio mewn cyfuniad â bendamustine a rituximab ar gyfer trin gwasgaredig anhydrin. Claf sy'n oedolyn â lymffoma celloedd B.

2) Padcev

Datblygwyd Enfortumab vedotin (enw masnach, Padcev) ar y cyd gan Agensys (is-gwmni i Astellas) a Seattle Genetics, ac fe’i cymeradwywyd gan FDA yr UD ym mis Rhagfyr 2019 i’w restru. Y targed yw NECTIN4, mae Enfortumab vedotin yn cynnwys tair rhan: 1) Enfortumab gwrthgorff monoclonaidd IgG1 kappa cwbl ddynol; 2) Y moleciwl Linker mc-val-cit-PABC y gellir ei glirio, sef maleimidocaproyl-valyl -citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl; 3) Mae cyffur moleciwl bach MMAE, monomethyl auristatin E. MMAE wedi'i gyplysu â cystein gwrthgorff monoclonaidd trwy Linker, a chymhareb gyfartalog y cyffur gwrthgyrff monoclonaidd DAR yw 3.8: 1. Fe'i cymeradwyir ar gyfer cleifion sy'n oedolion sydd wedi derbyn PD- Atalyddion 1 neu PD-L1 a chemotherapi sy'n cynnwys platinwm ar gyfer carcinoma wrothelaidd metastatig datblygedig yn lleol.

3) Enhertu

Cymeradwywyd Fam-trastuzumab deruxtecan (enw masnach, Enhertu) gan FDA yr UD ym mis Rhagfyr 2019 ac fe'i datblygwyd gan Daiichi Sankyo. Mae Fam-trastuzumab deruxtecan yn gyffur cydgysylltiedig â gwrthgorff sy'n targedu HER2 ac mae'n cynnwys tair rhan: 1) trastuzumab gwrthgorff monoclonaidd gwrth-HER2 dynol wedi'i ailgyfuno; 2) Cathepsin B tetrapeptid cliriadwy GGFG moleciwl GGFG Math Linker; 3) Deilliadau camptothecin gyda llwyth tâl o ataliad topoisomerase I. Mae'r llwyth tâl wedi'i gyplysu â cystein yr gwrthgorff monoclonaidd trwy'r cysylltydd, gyda gwerth DAR ar gyfartaledd o 8. Wedi'i gymeradwyo ar gyfer trin cleifion sy'n oedolion â chanser y fron HER2-positif na ellir ei gyflawni neu fetastatig sydd wedi derbyn o leiaf dau therapi gwrth-HER2 o'r blaen. .